27.05.2021 О современных представлениях коррекции дефицита железа и основных характеристиках железосодержащих препаратов, принципах их выбора и дозирования при железодефицитных состояниях.
Диета при железодефиците и источники железа в пище
Основным источником железа для человека являются продукты животного происхождения. В природе железо существует в двух химических формах: 2-валентное (гемовое) и 3-валентное (негемовое). Гемовое железо хорошо всасывается в кишечнике. Наиболее богаты гемовым железом мясо, особенно говядина, кровяная колбаса.
В птице и рыбе гемового железа гораздо меньше. Печень (свиная и телячья), почки, сердце, ливерная колбаса богаты ферритином и гемосидерином, содержащими негемовое железо (последнее плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте).
Много негемового железа содержится в некоторых марках красного вина, фруктовых соках, яблоках, гранатах, гречневой крупе, молочных продуктах, яйцах, орехах и шоколаде. Биодоступность такого железа минимальна, и все эти продукты не являются источником железа.
Вегетарианство является мощным фактором риска железодефицитной анемии (ЖДА) в любом возрасте. При этом в рацион должны входить зелень, овощи, фрукты, т. к. усвоение железа улучшается при наличии в пище витамина С.
Всасывание железа ухудшают танин (содержащийся в чае и кофе), фитин (содержащийся в рисе, соевой муке), молоко и творог из-за высокого содержания кальция. Поскольку усвоение железа из пищи ограничено, медикаментозная терапия анемии является основной.
Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 1993 – 2005 годах проведено глобальное исследование, показавшее, что 24,4% всех жителей земного шара страдает разными формами анемии.
Чаще всего анемия встречается у детей дошкольного возраста (47% от общей популяции), беременных женщин (41,8%) и небеременных женщин детородного возраста (30,2%).
В структуре анемий: 37% занимает железодефицитная анемия, 27% – анемия при хронических заболеваниях (АХЗ).
Среди женщин фертильного возраста лидирующие позиции занимает железодефицитная анемия (ЖДА). Анемический синдром является самым частым гематологическим синдромом, встречающимся в клинической практике. Анемия – это не диагноз, а только синдром, требующий особого алгоритма дифференциальной диагностики.
Исследование ВОЗ свидетельствуют о том, что ЖДА является третьей по распространенности причиной временной потери трудоспособности у женщин в возрасте 15–44 лет. Наряду с собственно ЖДА существует скрытый дефицит железа, который в Европе и России составляет 30–40%, в отдельных регионах – 50–60%.
По данным ВОЗ, дефицит железа определяется у 20–25% всех младенцев, 43% – у детей в возрасте до 4 лет и до 50% – у подростков (девочки). Таким образом, наиболее частыми анемиями как в Беларуси, так и в других странах, являются ЖДА и АХЗ.
Анемия является ведущим фактором ухудшения самочувствия пациента, по приблизительным оценкам ею страдают 2,4 млрд населения земного шара.
Основными причинами развития железодефицитной анемии являются: кровопотери (обильные менструальные кровотечения, беременность, роды, желудочно-кишечные, легочные, при заболевании почек); нарушения всасывания железа (резекция желудка и кишечника, недостаточность поджелудочной железы, глютеновая энтеропатия, болезнь Крона); повышенная потребность в железе (быстрый рост, недоношенные, новорожденные дети, подростки, беременность и лактация); недостаточное поступление с пищей (вегетарианская или веганская диета).
Необходимо помнить, что ЖДА – финал выраженного железодефицита, при котором снижается эритропоэз (кроветворение) и, как следствие, уменьшается содержание гемоглобина.
Различают три стадии дефицита железа:
- предлатентный;
- латентный;
- манифестный.
Предлатентный дефицит железа характеризуется снижением запасов микроэлемента без уменьшения расходования железа на эритропоэз. Латентный дефицит железа наблюдается при полном истощении запасов микроэлемента в депо, однако признаков развития анемии нет.
Манифестный дефицит железа, или железодефицитная анемия (ЖДА), возникает при снижении гемоглобинового фонда железа и имеет характерные симптомы.
Снижение концентрации сывороточного ферритина ниже 12 мкг/л у здоровых детей и 15 мкг/л у взрослых, с поправкой ниже 30 мкг/л у детей и 70 мкг/л у взрослых с инфекционными или воспалительными заболеваниями, означает неизбежное снижение концентрации гемоглобина в последующем.
Лечение железодефицитной анемии. Принципы лечения ЖДА включают следующие положения:
- эффекта невозможно добиться только с помощью диеты;
- препараты железа назначают преимущественно внутрь, до еды;
- улучшение показателей общего анализа крови еще не означает, что в организме восстановлен запас железа;
- после нормализации уровня гемоглобина следует продолжить прием железа еще 1–2 мес. с уменьшением суточной дозы наполовину, чтобы наполнить депо.
Основой патогенетической терапии ЖДА является применение препаратов железа внутрь. Лечение препаратами железа должно быть длительным и зависит от исходной тяжести анемии (уровня гемоглобина и дефицита железа).
На амбулаторном этапе лечение осуществляется при уровне гемоглобина >80 г/л и удовлетворительном общем состоянии пациента.
Пероральное назначение железосодержащих ЛС в дозе 200-300 мг/сутки в течение 4-6 недель до нормализации уровня гемоглобина, после чего продолжается прием ЛС в дозе 100 мг/сутки в течение 2-3 месяцев до содержания ферритина не менее 40 мкг/л.
Необходим поиск причины дефицита железа и устранение причины дефицита железа – это лечение основного заболевания, вызвавшего дефицит железа.
Принципы выбора препарата железа для терапии
В настоящее время пероральные препараты железа разделены на две основные группы: ионные и неионные (последние представлены протеиновым и гидроксиполимальтозным комплексом 3-валентного железа).
Ионные препараты представлены солями 2-валентного железа, в т. ч. сульфатом железа (феррофол, тардиферон, ферроплекс, сорбифер, ферро-фольгамма и др.); хлоридом железа (гемофер); полисахаридными соединениями – глюконат-фумаратными комбинациями (хеферол, ферронал, мегаферрин).
Хелаты 2-валентного железа (цитрат, лактат, глюконат, сукцинат) всасываются лучше, чем сульфат железа.
В случае непереносимости солевых препаратов 2-валентного железа, являющихся на сегодняшний день наиболее эффективными в лечении анемии и восполнении депо железа, возможно использование неионных препаратов 3-валентного железа в виде гидроксиполимальтозного комплекса (мальтофер, биофер, феррум лек и др.).
При выборе лекарственного препарата и оптимального режима дозирования необходимо помнить, что адекватный прирост показателей гемоглобина при ЖДА может быть обеспечен поступлением в организм от 30 до 100 мг 2-валентного железа.
Учитывая, что при развитии ЖДА всасывание железа увеличивается на 25–30% (при нормальных запасах железа в организме – всего 3–7%), назначают от 100 до 300 мг 2-валентного железа в сутки. Применение более высоких доз не имеет смысла, поскольку всасывание железа при этом не увеличивается.
Степень абсорбции 2-валентных солей железа в несколько раз выше, чем 3-валентного, поэтому препараты, содержащие 2-валентное железо, дают быстрый эффект и нормализуют уровень гемоглобина в среднем через 1–2 месяцев, а нормализация уровня железа в депо происходит через 3–4 месяца от начала лечения и зависит от степени тяжести анемии и дозы препарата.
Требуется более длительное применение препаратов, содержащих железо в 3-валентном состоянии, в случае дефицита меди в организме они будут неэффективны. Нормализация уровня гемоглобина при лечении препаратом 3-валентного железа наступит только через 2–4 месяца, а восполнение дефицита железа в депо – через 5–7 месяцев от начала терапии.
Степень абсорбции отражается и на частоте развития побочных эффектов. Уменьшить нежелательное влияние твердых форм препаратов железа (таблетированных, капсулированных) на слизистую оболочку ЖКТ можно, принимая их во время еды, но при этом уменьшается всасывание железа.
При приеме препаратов в достаточной дозе на 7–10-й день от начала лечения наблюдается повышение количества ретикулоцитов. Нормализация уровня гемоглобина отмечается через 3–4 недели от начала лечения, а в ряде случаев затягивается до 6–8 недель.
Общая длительность лечения зависит от исходной тяжести анемии. Стандартные сроки проведения ферротерапии ЖДА: при легкой степени тяжести – 4-6 недель, при средней степени – 8–12 недель, при тяжелой – 16 недель и более.
На фоне применения ферропрепаратов внутрь наиболее часто возникают тошнота, рвота, анорексия, запоры (т. к.
железо связывает сероводород, являющийся физиологическим стимулятором моторики), реже – поносы, металлический привкус во рту, окрашивание слизистых оболочек и зубов в черный цвет, аллергические реакции, головная боль. Эти побочные эффекты приводят к частым отказам пациентов от лечения.
Биодоступность двухвалентных солей железа в несколько раз выше, чем трехвалентных, так как они свободно диффундируют через каналы ДМТ1-белков и ферропортин.
Фармакологический эффект препаратов быстрый, и нормализация уровня гемоглобина в среднем происходит через 2 недели ‒ 2 месяца, а восполнение депо железа происходит уже через 3‒4 месяца от начала лечения, в зависимости от тяжести анемии и дозировки препарата.
В связи с чем ВОЗ рекомендует препараты двухвалентного железа в качестве стартовой терапии железодефицитной анемии. Всасывание ионов из препаратов трехвалентного железа более медленное, так как необходима активная (энергозависимая) трансформация с участием феррооксидаз.
Поэтому такие препараты требуют более длительного применения, а в случае дефицита меди в организме будут неэффективны вообще.
Лекарственный препарат Феррофол производства УП «Минскинтеркапс» содержит в одной капсуле 50 мг сульфата железа (II) и 500 мкг фолиевой кислоты.
Применяя Феррофол в среднесуточной дозировке по 1 капсуле 2-3 раза в день за 1 час до еды (100-150 мг в сутки), достигается цель лечения железодефицитной анемии – введение железа в количестве, необходимом для нормализации уровня гемоглобина, соответствует рекомендации ВОЗ об оптимальной лечебной дозе.
Лекарственный препарат Феррофол отвечает основным требованиям к проведению лечения препаратами железа:
- достаточное содержание элементарного железа в препарате;
- использование сульфата железа, обеспечивающего наибольшую биодоступность;
- введение с препаратом железа фолиевой кислоты, играющей важную роль в гемопоэзе; недостаток этих витаминов вызывает нарушение синтеза ДНК в кроветворных клетках, что негативно влияет на скорость синтеза гемоглобина.
Преимущества препарата Феррофол:
выпускается в форме капсул пролонгированного действия, активные ингредиенты содержатся в пеллетах (микрогранулах), которые обеспечивают их всасывание в верхнем отделе тонкой кишки, в связи с чем отсутствует местное раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, что обеспечивает хорошую желудочно-кишечную переносимость. Использование пеллет в капсулах Феррофол позволяет изолировать друг от друга активные вещества – фолиевую кислоту и железо в одной готовой форме. Фолиевая кислота повышает синтез ДНК в кроветворных клетках, что положительно влияет на скорость синтеза гемоглобина, а значит, более быстрое купирование анемии.
Лекарственный препарат Феррофол показан для профилактики и латентного дефицита железа и железодефицитной анемии, особенно во время беременности.
Профилактика железодефицитной анемии и латентного дефицита железа показана пациентам группы риска, к которым относятся:
- беременные женщины и в период лактации;
- женщины с промежутком между беременностями менее 2 лет;
- продолжающиеся или рецидивирующие кровотечения лица с наследственными геморрагическими гемостазиопатиями;
- лица с хроническими болезнями почек с установленным дефицитом железа;
- лица с содержанием ферритина в крови менее 30 мкг/л (тканевой дефицита железа);
- женщины с длительностью менструаций более 5 дней.
Феррофол – комбинированный лекарственный препарат, восполняющий дефицит железа и фолиевой кислоты в организме. Капсулы нужно глотать целиком, запивая стаканом воды. Капсулу нельзя рассасывать, разжевывать и держать во рту. Прием осуществляют до или во время приема пищи, в зависимости от желудочно-кишечной переносимости. Имеются медицинские противопоказания и нежелательные реакции. ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ИНСТРУКЦИЕЙ
Побочное действие психотропных препаратов на орган зрения
Психотропные препараты могут оказывать нежелательное действие на глаза. Из всех органов они наиболее подвержены токсическому воздействию лекарственных средств (ЛС), уступая первое место лишь печени [1].Многие факторы делают орган зрения чувствительным к данной группе препаратов. Во-первых, зрительный аппарат состоит из тканей разного происхождения [2]. Во-вторых, глаз имеет относительно небольшую массу и при этом характеризуется богатым кровоснабжением. В-третьих, для таких тканей, как сетчатка и зрительный нерв, характерна очень высокая скорость метаболизма [3].
Проблема выявления нежелательного воздействия психотропных препаратов на глаз заключается в том, что значительная часть пациентов, принимающих эти ЛС в течение длительного времени, часто не сообщают о том, какие осложнения возникают у них со стороны органа зрения.
Более того, исследования в этом направлении относительно немногочисленны или плохо структурированы, причинно-следственная связь редко обнаруживается.
Кроме того, психиатры, как правило, при назначении ЛС не обращают внимание на их возможное побочное действие на зрительный аппарат [4].
В связи с этим актуальным является повышение осведомленности психиатров и офтальмологов о побочных эффектах психотропных препаратов в отношении органа зрения.
Цель данной работы — обзор литературы, посвященной офтальмологическим осложнениям, возникающим при применении в психиатрической практике типичных и атипичных нейролептиков, бензодиазепинов, солей лития, трициклических антидепрессантов (ТЦА), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), а также ряда противоэпилептических препаратов, используемых для лечения аффективных расстройств.
Типичные нейролептики
Среди всех типичных нейролептиков самыми исследованными с точки зрения офтальмологических осложнений считаются фенотиазины: хлорпромазин и тиоридазин [5].
Наиболее частыми побочными эффектами хлорпромазина в отношении органа зрения являются эпителиальная кератопа-тия, [6] пигментация век, межпальпебральной конъюнктивы [7] и задних отделов стромы роговицы, [8] катаракта [7], ретинопатия [6], снижение способности к аккомодации [5].Частота встречаемости данных побочных эффектов отображена в исследовании М.A Petrochelos и D.
Tricoulis, в котором среди 60 пациентов, получавших высокие дозы хлорпромазина (более 300 мг/сут в течение более 3 лет), помутнения роговицы и хрусталика были выявлены у 35% пациентов, признаки пигментной ретинопатии — у 10%, пигментации конъюнктивы — у 5%.
Примечательно, что подобные изменения не были обнаружены в группе, получавшей низкие дозы хлорпромазина (менее 300 мг/сут), так же как и в контрольной группе [9].
В отношении эпителиальной кератопатии имеются данные, что изменения в роговице — появление характерного узора в виде закрученных линий или тонких полос в эпителии [4] — являются дозозависимыми.
Обычно они отмечаются при приеме хлорпромазина в дозе более 300 мг/сут в течение 2-летнего периода, но могут возникать у пациентов, получающих более высокие дозы (более 2 г/сут) в течение всего нескольких месяцев.Стоит отметить, что эти изменения не приводят к инвалидизации больного, т. к.
не способствуют снижению зрения и, кроме того, имеют тенденцию к полному или частичному исчезновению после отмены препарата [6].
Более редким и серьезным осложнением терапии хлорпромазином (имеется описание отдельных клинических случаев) является вторичный отек роговицы [7]. В его основе лежит фототоксический лизис эндотелиальных клеток роговицы.В этом случае зрение восстановить невозможно, следовательно, необходимо вовремя отменять прием препарата [1].
Тиоридазин при использовании в высоких дозах и в течение продолжительного времени часто вызывает помутнение хрусталика [4] и ретинопатию [10]. Особыми опасными концентрациями тиоридазина, действующими на сетчатку, принято считать 800 мг/сут и более. При приеме тиоридазина, как и других фенотиазинов, возможно снижение способности к аккомодации [5].
Атипичные нейролептики
Среди всех атипичных нейролептиков наиболее изучены офтальмологические побочные эффекты клозапина. Клозапин обычно используется в качестве альтернативы традиционным фенотиазинам из-за сниженного риска экстрапирамидных побочных эффектов [8]. E. Ceylan et al. показали, что прием клозапина приводит к развитию синдрома «сухого глаза» (ССГ) и снижению толщины роговицы.
В этом проспективном исследовании приняли участие 60 человек: 30 пациентов с диагнозом «шизофрения» принимали клозапин на протяжении 2–4 лет (группа 1), остальные 30 человек составили контрольную группу (группа 2).
В группе клозапина отмечалось статистически значимое снижение слезопродукции (при проведении теста Ширмера длина смоченного слезой участка в группе 1 составила 3,33±0,72 мм, в группе 2 – 13,6±1,59 мм) и уменьшение центральной толщины роговицы (495–554 мкм и 520–580 мкм в группах 1 и 2 соответственно), верхушки роговицы (497–556 мкм и 521–581 мкм в группах 1 и 2 соответственно), роговицы в самом тонком месте (492–551 мкм и 518–578 мкм в группах 1 и 2 соответственно) [11].В основе данного побочного эффекта лежит антихолинергическое действие клозапина (действие на М- (включая М3-), N-рецепторы). Это способствует снижению секреторной активности бокаловидных клеток и нарушению формирования водно-муцинового слоя слезной пленки [8], что приводит к развитию ССГ [11].В запущенных случаях ССГ наблюдается снижение остроты зрения. С целью предотвращения развития данных зрительных нарушений эффективно назначение циклоспорина [12].
При приеме клозапина также отмечают пигментацию структур глаза: кожи век, конъюнктивы, роговицы, сетчатки, однако этот побочный эффект встречается реже, чем при приеме типичных нейролептиков [8].
Проспективное исследование с участием 452 пациентов, длившееся в течение 6 лет, также выявило, что при приеме атипичных нейролептиков (рисперидона, оланзапина, зипрасидона, кветиапина, клозапина, арипипразола) в 1,8% случаев (у 8 пациентов) развивался окулогирный криз — дистония глазодвигательных мышц, характеризующаяся фиксацией взгляда вверх в течение нескольких минут или часов [13]. Этиология этого состояния сложна и, вероятно, заключается в блокаде дофаминовых рецепторов [14].
Атипичные нейролептики могут вызывать метаболический синдром, что потенциально может приводить к раннему образованию диабетической катаракты [4]. Однако ретроспективное исследование, проведенное на 4366 пациентах, не выявило взаимосвязи между приемом атипичных нейролептиков и повышенным риском развития катаракты [15].
Бензодиазепиновые транквилизаторы
При приеме диазепама имеется риск развития аллергического конъюнктивита [4].В основе патогенеза данной реакции лежит образование метаболита десметилдиазепама, выступающего в роли антигена и способствующего развитию иммунной реакции 1 типа.
Как правило, аллергический конъюнктивит возникает в течение 30 мин после приема препарата, максимальная реакция наступает в течение 4 ч и проходит через 1–2 дня. Симптомы включают снижение зрения, светобоязнь, жжение, слезотечение и ощущение инородного тела [16].
При возникновении аллергической реакции предпочтителен переход на другой бензодиазепин [5].
Анксиолитики могут вызывать дозозависимые двигательные нарушения глаз; приема данных препаратов следует по возможности избегать во время вождения автомобиля [17], особенно в сочетании с алкоголем или другими антидепрессантами [4].По данным U. Ettinger et al., лоразепам приводит к снижению амплитуды саккад и их пиковой скорости, при этом он увеличивает длительность саккад и значимо не влияет на их среднюю скорость [18].
Теоретически прием бензодиазепиновых транквилизаторов может спровоцировать развитие приступа закрыто-угольной глаукомы (ЗУГ), т. к. они обладают легкими антихолинергическими свойствами.
Тем не менее в более ранних обзорах данная группа препаратов не была включена в список ЛС, приводящих к развитию приступа ЗУГ [19].
Таким образом, у пациентов, у которых нет предрасположенности (нет ЗУГ в анамнезе и узкого угла передней камеры глаза), риск развития приступа ЗУГ минимален [4].
Соли лития
Механизм действия на глаз лития связан с его способностью изменять транспорт натрия по нерву, действовать на внутриклеточную передачу сигналов, стабилизировать мембраны нервных клеток [8].
Одним из побочных эффектов лития является раздражение конъюнктивы, которое может наблюдаться в течение первых нескольких недель терапии.
В одном исследовании было обнаружено, что при приеме препаратов лития 23,8% (5 из 21) пациентов предъявляли жалобы на жжение, зуд и слезотечение [20].
Причиной может быть повышенная концентрация натрия в слезе из-за воздействия лития на котранспортные белки хлорида натрия, что приводит к повышению осмолярности слезной жидкости, которая может уменьшиться при длительном применении, поскольку устанавливается новое равновесие. Это объясняет, почему токсичность проявляется только в начале курса приема препарата [4]. P. Dibajnia et al. сообщили о значительном сокращении времени разрыва слезной пленки у пациентов, принимающих литий. Больные предъявляли жалобу на сухость глаз [21].
Другим офтальмологическим осложнением терапии солями лития является экзофтальм, который был выявлен в ходе одного из клинических испытаний. Развитие экзофтальма отмечалось у 9 из 100 пациентов (минимальная продолжительность терапии препаратами лития составляла 4 мес., максимальная — 30 мес.) [20].
В отдельных случаях прием солей лития может привести к возникновению нистагма, даже если они назначаются в терапевтической дозировке [22].Лечение включает в себя уменьшение дозы или полное прекращение приема препарата, однако в редких случаях нистагм может сохраниться даже после отмены ЛС [23].
Одним из осложнений терапии солями лития является идиопатическая внутричерепная гипертензия, вследствие которой развивается отек диска зрительного нерва. Больные предъявляли жалобы на снижение остроты зрения.
Патогенез повышенного внутричерепного давления предполагает: 1) ингибирование Na+/K+ насоса в сочетании с повышением внутриклеточной концентрации Na+, приводящим к внутриклеточному отеку; 2) повышение уровня антидиуретического гормона, приводящего к задержке натрия; 3) литий-индуцированный гипотиреоз; 4) увеличение поглощения глюкозы центральной нервной системой (вторично по отношению к приему данного препарата) [20].
Трициклические антидепрессанты
Большинство побочных эффектов ТЦА со стороны органа зрения проявляется в индукционной фазе лече-ния [26]. Частыми осложнениями, связанными с антихолинергическим действием ТЦА, являются мидриаз, циклоплегия [2], снижение слезоотделения [1].
Со временем эти осложнения могут самостоятельно пройти. В противном случае можно назначить 0,5% раствор пилокарпина. Ношение затемненных очков или фотохромных линз также поможет облегчить состояние пациента [25].
ТЦА могут привести к приступу ЗУГ у людей, имеющих предрасположенность [8], что также связано с антихолинергическим действием этих препаратов и с последующим мидриазом [24] и циклоплегией [25].
Поэтому ТЦА следует назначать c осторожностью пациентам, имеющим факторы риска ЗУГ: монголоидная раса, узкий угол передней камеры, малая глубина передней камеры, нанофтальм, предшествующее закрытие угла другого глаза, пожилой возраст, семейный анамнез, женский пол [8]. R.F.
Lowe сообщает, что при обследовании 106 пациентов с приступом острой ЗУГ только 4 из них принимали амитриптилин — ТЦА с наибольшей антихолинергической активностью, причем у них глаукома ранее диагностирована не была [26].
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Проблема, с которой сталкиваются при анализе литературы на предмет конкретных видов побочного воздействия на орган зрения психотропных препаратов (например, мидриаз, повышение уровня ВГД, глаукома), включая СИОЗС, заключается в том, что в исследованиях упоминаются только расплывчатые определения, такие как «нарушения зрения» или «визуальные симптомы» [4].СИОЗС, как правило, предпочтительнее препаратов старшего поколения из-за аналогичной эффективности и меньшей склонности вызывать побочные эффекты. Однако растет осведомленность о потенциальном нежелательном воздействии данной группы препаратов на орган зрения [27].
В исследование U.G. Gamze были включены 166 человек (325 глаз), в т. ч.
128 женщин, 38 мужчин в возрасте от 18 до 50 лет, получавших СИОЗС (подгруппа 1 — менее полугода, подгруппа 2 — более полугода), и 55 человек (107 глаз) контрольной группы.
Диаметр зрачка был значительно больше у пациентов обеих подгрупп, получавших СИОЗС, чем в контрольной группе (3,53±0,71 мм и 3,48±0,60 мм против 3,11±0,72 мм, p
Побочные реакции, связанные с фармакологической активностью
ПОБОЧНОЕ
ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ТИПЫ
ПОБОЧНЫХ РЕАКЦИЙ И ОСЛОЖНЕНИЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ
ТЕРАПИИ
Существует
много классификаций побочных реакций
лекарственных средств и осложнений
фармакотерапии. Однако ни одна из них
не является совершенной. В основу
приводимой классификации положен
патогенетический принцип.
I.
Побочные эффекты, связанные с
фармакологическими свойствами
лекарственных средств.
II.
Токсические осложнения, обусловленные
абсолютной или относительной передозировкой
лекарственных веществ.
III.
Вторичные эффекты, обусловленные
нарушением иммунобиологических свойств
организма (ослабление иммунных реакций,
дисбактериоз, кандидомикоз).
IV.
Аллергические (иммунологические) реакции
немедленного и замедленного типов.
V.Идиосинкразия
– реакции, связанные с различными
дефектами ферментов.
VI.
Синдром отмены, наблюдающийся после
прекращения длительного лечения
некоторыми лекарственными препаратами.
Наиболее
часто встречаются побочные реакции,
которые неизбежно возникают при
применении препарата в терапевтической
дозе и обусловлены его фармакологическими
свойствами. Например, трициклические
антидепрессанты или хлорпромазин не
только оказывают действие на ЦНС, но и
вызывают сухость во рту и двоение в
глазах.
В некоторых случаях побочный
эффект препарата может быть полезным.
Так, изопреналин, который применяют в
качестве бронхорасширяющего средства,
оказывает стимулирующее действие на
сердце и вызывает развитие тахикардии
и аритмий. Этот эффект препарата может
быть использован для восстановления
сердечного ритма при асистолии.
При
увеличении дозы лекарственных средств
риск появления побочных реакций
повышается.
При
разработке новых лекарственных средств
или производных уже известных препаратов
предпринимаются попытки увеличить их
специфичность.
Так, сальбутамол
стимулирует преимущественно
b2-адренорецепторы легких и оказывает
незначительное действие на b1-адренорецепторы
сердца.
Преднизолон и кортизон обладают
одинаковой противовоспалительной
активностью, однако первый в меньшей
степени задерживает натрий в организме.
Побочное
действие лекарственных средств зависит
от характера основного заболевания.
Так, стероидная артериальная гипертония
чаще возникает при системной красной
волчанке, протекающей с поражением
почек.
Проявления побочного действия
глюкокортикоидов при диффузных
заболеваниях соединительной ткани
могут быть сходны с таковыми основного
заболевания (например, психозы, остеопороз,
миокардиодистрофия, артериальная
гипертония), что затрудняет дифференциальную
диагностику.
Токсические осложнения
В
больших дозах многие препараты вызывают
токсические реакции. Так, парентеральное
введение больших доз пенициллина (более
200 млн ЕД в сутки), особенно у больных с
почечной недостаточностью, может вызвать
летаргию, спутанность сознания,
эпилептиформные приступы. Это может
быть связано с введением большого
количества калия, содержащегося в
препарате пенициллина, или гипонатриемией.
Введение
пенициллинпрокаина может осложняться
быстрым развитием головокружения,
головной боли, галлюцинации, эпилептоидных
приступов вследствие быстрого освобождения
токсических концентраций прокаина. Для
оценки токсичности лекарственных
средств определяют широту терапевтического
действия или терапевтический индекс,
т.е.
разницу между дозами препарата, в
которых он оказывает терапевтическое
и токсическое действие. Лекарственные
средства, имеющие большую широту
терапевтического действия, редко
вызывают токсические осложнения при
использовании их в терапевтических
дозах.
При низком терапевтическом
индексе трудно избежать токсических
реакций, как, например, при применении
стрептомицина, канамицина, неомицина
и т.д. Аминогликозиды при более длительном
лечении у 26% больных вызывают нарушение
функции почек, обычно быстро обратимое.
Оно связано с выраженным накоплением
этих препаратов в проксимальных почечных
канальцах.
Уже вскоре после начала
лечения появляется ферментурия за счет
выделения ферментов почечных канальцев,
особенно дистальной части нефрона.
Позже снижается концентрационная
функция с появлением протеинурии и
цилиндрурии.
Тяжелый
острый почечный некроз возникает редко,
но небольшое временное повышение уровня
креатинина крови вполне возможно.
Нефротоксичность аминогликозида зависит
от дозы препарата и уменьшается при его
однократном применении в сутки.
Нефротоксичность
аминогликозидов потенцируется
циклоспорином, цисплатином, фуросемидом
и опасна тем, что нарушается выведение
препарата, что способствует усилению
характерной для него ототоксичности.
Ототоксичность
аминогликозидов проявляется снижением
слуха, может быть связана с дисфункцией
вестибулярного аппарата и слухового
нерва и в результате их прогрессирующего
накопления в лимфе внутреннего уха.
Обратная диффузия препарата в кровь
слабо выражена. Ототоксичность развивается
при длительном высоком содержании
препарата в крови, но иногда даже
однократное введение тобрамицина вело
к ухудшению слуха.
Она
является результатом прогрессирующей
деструкции вестибулярных и кохлеарных
чувствительных клеток. Повторные курсы
лечения аминогликозидами ведут к
глухоте. Для некоторых лекарств вообще
невозможно избежать токсических
осложнений. Так, цитостатики не только
подавляют рост опухолевых клеток, но и
повреждают все быстро делящиеся клетки
и угнетают костный мозг.
Побочные эффекты опиоидов и борьба с ними — Про Паллиатив
Опиоиды, как и все лекарственные препараты, имеют побочные эффекты. Они вызвать некоторые неудобства, но они не опасны. Среди них: запоры, сонливость, тошнота, сухость во рту. Фрагмент из книги британского доктора Брюса Клеминсона «Введение в паллиативную помощь» о том, как бороться с побочными эффектами опиоидных препаратов. Полная версия книги доступна по ссылке.
Обстипация
Причин обстипации у пациентов, страдающих неизлечимыми заболеваниями, как правило, несколько: малоподвижность, изменения в диете, лекарственные препараты. Прием морфина усугубит ситуацию, поскольку он взаимодействует с μ-рецепторами в ЖКТ и снижает перистальтику тем же путем, что и лоперамид.
Поэтому, назначая опиоидный препарат, назначьте и слабительное. Согласно результатам рандомизированных плацебо-контролируемых исследований онкологических пациентов лучше всего начать со стимулирующих слабительных препаратов, постепенно увеличивая их дозу до достаточно эффективной.
Если нормальной регулярной дефекации не удается добиться за 3–4 дня, можно начать прием размягчающих препаратов.
Сонливость
Сонливость, как правило, является временной проблемой. Обычно она длится 2–3 дня после начала приема препарата или увеличения дозы.
Важно предупредить пациента и его семью о данном побочном эффекте, так как они могут отказаться от приема медикамента, если не будут знать о том, что это временное явление. Частично сонливость может быть обусловлена накопившейся усталостью пациента.
Боль могла мешать больному полноценно отдыхать, а после ее устранения пациенту требуется время, чтобы выспаться и восстановить силы.
Тошнота
Тошнота часто возникает у пациентов, которые начали принимать слабые или сильные опиаты впервые.
Как и о других побочных эффектах, важно предупредить пациента о возможности возникновения тошноты заранее, а при ее возникновении назначить противорвотное средство для регулярного приема.
Тошнота, вызываемая опиоидами, имеет свойство проходить примерно через неделю, поэтому не забудьте отменить противорвотные средства по прошествии нескольких дней.
Сухость во рту
Этот побочный эффект часто встречается и легко устраняется постоянным увлажнением ротовой полости маленькими глотками воды.
Токсичность опиоидов
Токсичное воздействие на ЦНС
Легкие проявления интоксикации со стороны ЦНС являются первым сигналом отравления опиоидами. Важно вовремя выявить легкую интоксикацию, чтобы не допустить развития тяжелого поражения ЦНС.
Первыми сигналами обычно становятся слишком красочные сны и клонические судороги. Такие симптомы бывают настолько слабо выраженными, что пациенту не приходит в голову рассказать о них врачу или медсестре. Поэтому важно регулярно спрашивать пациента о наличии таких проявлений.
Пациенты часто описывают легкую форму миоклонии, говоря о том, что они начали ронять вещи. Если как клиницист вы заподозрили отравление опиоидами, проверьте, нет ли у пациента инфекции, обезвоживания или почечной недостаточности. Все эти состояния могут спровоцировать интоксикацию.
Попросите пациента больше пить.
Еще одной причиной интоксикации может быть разрешение болей. Например, в результате паллиативной лучевой терапии при опухолевом поражении костей боли уменьшаются.
С уменьшением болей доза опиатов, которую получает пациент, становится слишком большой — появляются признаки токсичности. Следует уменьшить дозу наркотических анальгетиков, и проблема будет решена.
Если нет очевидной причины токсического поражения, на которую можно повлиять, уменьшите дозу препарата и назначьте дополнительно адъювантную терапию, чтобы снизить токсичность, но оставить обезболивающий эффект на прежнем уровне.
Если можно воспользоваться другими опиоидами, такими как фентанил или бупренорфин, то следует перейти на другой препарат. Если вы перевели пациента на другой опиоид по причине токсичности, то всегда уменьшайте дозу при переходе.
С другой стороны, если симптомы у пациента выражены слабо, то можно не менять схему лечения, но внимательно понаблюдать за состоянием больного. Приведу пример: у меня был пациент с местным метастатическим раком кожи, который покрывал почти всю кожу головы. Боль было очень сложно купировать.
Когда мы добились максимально возможного уменьшения болей, у пациента появились миоклонические судороги.
После обсуждения ситуации с больным он выразил желание принимать обезболивающие в той же дозе и мириться с присутствием миоклонуса.
Я и мои коллеги внимательно следили за его состоянием, чтобы не пропустить появления новых симптомов токсичности опиоидов, но состояние не менялось в течение нескольких последующих месяцев.
Другой пример, который показывает, что иногда следует назначить дополнительную терапию, чтобы уменьшить симптомы интоксикации опиоидами, даже если они слабо выражены.
У пациента с трудно поддающимся терапии болевым синдромом появились слабо выраженные галлюцинации в тот момент, когда болевой синдром как раз был купирован.
После обсуждения ситуации с пациентом я назначил ему небольшую дозу галоперидола, оставив опиаты на прежнем уровне.
Сонливость и невнятная речь
Прием опиоидов может сопровождаться сонливостью и невнятностью речи, иногда появляется ярко выраженная миоклония без угнетения дыхательной функции. Такой уровень интоксикации не опасен, но требует принять меры, чтобы предотвратить усиление интоксикации.
Следует уменьшить дозировку опиоидов для базовой анальгезии и дополнительных введений для купирования прорывов боли на 1/3–1/2, назначить обильное питье или подкожное введение жидкостей (физраствора), затем провести оценку причин интоксикации, как уже было описано выше.
Угнетение дыхания
Угнетение дыхания — это один из самых значительных страхов, которые испытывают медики при назначении опиоидов.
Однако угнетение дыхания является признаком далеко зашедшей интоксикации, и ему предшествуют другие симптомы токсического поражения организма.
Таким образом, угнетение дыхания редко встречается в паллиативной медицине, так как подбор дозы опиоидов происходит постепенно и с осторожностью, состояние пациента регулярно оценивают на наличие первых признаков поражения ЦНС.
Угнетение функции дыхания, таким образом, редко возникает как побочный эффект приема опиоидов. Если все же частота дыхания пациента уменьшилась до 12–8 в минуту, то следует уменьшить дозу опиоида на 1/3 1/2; следует обдумать отмену следующего планового введения препарата; назначить обильное питье или введение физраствора подкожно.
Пациенту не следует назначать антагонист опиоидов в такой ситуации, потому что жизнь пациента не подвергается риску. Если ввести антагонист в такой ситуации, то у пациента разовьется острая неконтролируемая боль, снять которую в течение нескольких часов не будет возможности, пока не закончится действие антагониста.
Если частота дыхания более 8 в минуту, пациент находится в коме (без сознания) и (или) наблюдается цианоз кожных покровов:
1) немедленно введите 100–200 мкг налоксона внутривенно; 2) затем вводите по 100 мкг внутривенно каждые 2 минуты до тех пор, пока дыхательная функция не нормализуется.
Если передозировка ассоциируется с опиоидами длительного действия, например МСТ или трансдермальными опиоидами, «длительность действия опиоида будет превышать длительность действия налоксона. Поэтому может возникнуть необходимость в дальнейших внутривенных введениях налоксона в течение 24 ч, а иногда и дольше».
Зависимость
Простые способы уменьшить хроническую больАлголог Андрей Данилов о том, как сон, положительные эмоции и медитация влияют на восприятие боли
Зависимость — это еще один страх, который часто появляется у врачей и пациентов. Роберт Твайкросс провел интересное исследование в этой области в начале 1970-х годов во время работы над докторской диссертацией.
Он выявил, что пациенты, употребляющие морфин во время лечения, не проявляют признаков зависимости.
Более того, после паллиативного лечения, направленного на уменьшение выраженности болей, такого как лучевая терапия или блокада нервов, доза опиатов может быть постепенно уменьшена, вплоть до полной отмены.
Однако если прием опиоидов был прерван внезапно, то могут возникнуть физические недомогания от резкой отмены препарата: диарея и тревожное возбуждение, так как организм привык к постоянному приему опиоидов и ему требуется время, чтобы адаптироваться к их отсутствию. Если отменять препарат постепенно, то синдрома отмены не возникает.
Толерантность к опиатам
Это понятие подразумевает, что эффект одной и той же дозы снижается со временем. При использовании морфина у пациентов с неизлечимыми заболеваниями такое явление, как возникающая со временем толерантность, большого значения не имеет.
Исследование, проведенное доктором Робертом Твайкроссом, показало, что толерантность обычно не развивается.
Именно по этой причине средняя доза опиоида у пациента через 6 месяцев после начала приема лишь немного превышает среднюю дозу, которую пациент получал после 3 месяцев приема.
Как видно из графика на рис. 5, увеличение доз с 12 до 24 недель значительно меньше, чем в первые 12 недель.
Роберт Твайкросс смог доказать, что люди, страдающие от онкологической боли, могут оставаться на фиксированной дозе опиоида до 1 года без необходимости увеличения дозы.
В редких случаях возникает снижение анальгетического эффекта и необходимость повысить дозировку морфина, чтобы оставаться на том же эффективном уровне обезболивания.
Средние дозы диаморфина, используемые на сроках 1, 5, 3, 6, 12 и 24 недель после начала обезболивающей терапии. График показывает, что привыкание не возникает и резкое увеличение дозы не требуется при внимательном использовании опиоида (Р. Твайкросс)
Обычно увеличение дозировки связано с прогрессированием заболевания. Чрезвычайно редко встречается истинная толерантность к препарату, в этом случае наилучшим решением будет смена опиоида.
Двойной эффект: «Я не хочу убить своих пациентов!»
«Пациенты достойны того, чтобы быть обезболенными»Онколог Антон Усов о том, почему врачи боятся назначения опиоидов, несовершенствах медицинского образования и законодательства
Идея «двойного эффекта» заключается в том, что врач, используя сильные анальгетики для устранения боли, может сократить жизнь пациента. На самом деле у такой теории нет никаких доказательств.
В действительности, облегчая боль, вы помогаете пациенту не быть истощенным ею и улучшаете его качество жизни. Благодаря этому жизнь пациента, возможно, даже продлится дольше.
Качество жизни намного важнее, чем продолжительность; повторюсь, не было доказано, что использование сильных анальгетиков по всем правилам сокращает жизнь пациента.
Пример
Пациент умирал от рака поджелудочной железы и получал 400 мг МСТ дважды в день для устранения боли, что является достаточно большой дозой. Он принимал такую дозу морфина в течение нескольких недель.
Ночью накануне смерти он самостоятельно, без посторонней помощи, смог дойти до гостиной. Он с удовольствием посмотрел телевизор: международный матч по регби, а потом реслинг, затем он пошел спать.
На следующий день он уже не приходил в сознание и умер к полудню.
Заключение
Опиоиды — крайне важная группа препаратов для купирования болей в терминальном периоде онкологического заболевания. Правильное использование опиоидов — следуя принципам, описанным в данной главе, — может существенно улучшить качество жизни пациентов и их семей.
Оставить комментарий