Производные 8-оксихинолина

Производные хинолина. Анализ лекарственных средств

Глава 14. Анализ лекарственных средств группы хинолина и изохинолина

Фармацевтическая химия – Арзамасцев А. П. – 2004

• ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА
• ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛИНА

ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА

Хинолин – бенз[b[пиридин – содержится (наряду с хинуклидином) в молекуле алкалода хинного дерева хинина. В коре хинного дерева, кроме хинина, есть еще около 30 алкалоидов.

В 1792 г. А. Фуркруа и в 1809 г. Л. Воклен ввели в медицинскую практику препарат «хина», являющийся суммой неочищенных ал­калоидов коры хинного дерева. В 1842 г. Ш.

Жерар получил хино­лин при гидролизе хинина. Истинную структуру хинина установи­ли Кениг и 3. Скрауп в 1880 г.

После установления структуры хинина был проведен ряд целенаправленных синтезов противомалярийных, антибактериальных и других ЛС.

Большинство производных хинолина можно разделить на 4 груп­пы: производные цинхонана, 8-оксихинолина, 4-аминохинолина и 4-хинолона.

Производные цинхонана

Гетероциклическая система цинхонана лежит в основе химичес­кого строения хинина и его оптического изомера хинидина. Цинхонан состоит из хинолинового ядра, связанного через метилено­вый мостик с хинуклидиновым ядром, имеющим винильную группу. Хинуклид и новый фрагмент содержит 3 асимметрических углерод­ных атома:

Хинин (и его правовращающий изомер хинидин) является 9-Окси-6’-метоксицинхонаном. У хинина появляется 4-й асиммет­ричный атом углерода. Хинин является двукислотным основанием и поэтому может образовывать одно- и двузамещенные соли. Более выраженным центром основности является ядро хинуклидина, где неподеленная пара электронов локализована на гетероагоме азота:

Препараты хинина применяются в качестве антималярийных, антипиретических ЛС. Хинин также является стимулятором муску­латуры матки.

• Хинидин – антиаритмическое средство.
• В ГФ включены следующие лекарственные вещества: хинина гидрохлорид, хинина сульфат и хинина дигидрохлорид.
• Химические свойства и анализ качества
• Как соли азотистых оснований препараты хинина взаимодей­ствуют с общеалкалоидными осадительными реактивами.

Общегрупповой реакцией алкалоидов группы 6’-метоксицинхонана является талейохинная проба. Другие алкалоиды хинной кор­ки, не имеющие заместителей в 6’-положении, в эту реакцию не вступают. Для проведения реакции к водному раствору соли хини­на добавляют хлорную или бромную воду, а затем разбавленный раствор аммиака; появляется зеленое окрашивание.

Механизм реакции заключается в окислении и галогенировании хинолинового фрагмента с образованием 5,5-дибром-6-оксо- хинолинпроизводного, его дальнейшей гидратации, изомеризации, конденсации с амммиаком, в результате чего получается оксоноловый краситель зеленого цвета:

Наряду с приведенной структурой талейохина, образуются и другие талейохины подобного строения, в которых возможны свя­зи аммиака с 5,5 и 5,6 углеродными атомами. Талейохинная про­ба принята в качестве испытания подлинности препаратов хини­на.

Фармакопейным испытанием подлинности является также флюоресценция хинина в растворах кислородсодержащих кислот (серной, уксусной и др.). Это испытание отрицательно для цинхо­нина и других алкалоидов хинной коры, не имеющих метокси­группы в 6’-положении.

ГФ регламентирует также определение удельного вращения пре­паратов хинина в растворе соляной кислоты.

Известными неофицинапьными реакциями хинина являются эритрохинная проба и образование герепатита.

Эритрохинная реакция протекает под действием бромной воды и калия гексацианоферрата (III) в щелочной среде на раствор хи­нина; появляется красное окрашивание.

Эта реакция в 10 раз чув­ствительнее талейохинной, но окрашивание сохраняется короткое время.

Механизм реакции связан с окислением хинина до произ­водного 5,8-хинолинхинояа, который далее взаимодействует с не прореагировавшим хинином через 5-й и 7-й углеродные атомы с образованием эритрохина:

Герепатит (4С20Н24О2N2*ЗН2SО4*2Нl*14* 6Н2О) — кристаллы тем­но-зеленого цвета в форме листочков, образующиеся при взаимо­действии сернокислого раствора хинина со спиртовым раствором йода.

Количественное определение индивидуальных солей хинина по ГФ проводят гравиметрически по основанию, выделяемому из ра­створа соли при добавлении раствора натрия гидроксида. Выделя­ющееся основание экстрагируют хлороформом (который затем от­гоняют), высушивают и взвешивают.

Таблетки хинина гидрохлорида и хинина сульфата определяют методом кислотно-основного титрования но остатку минеральных кислот.

Известны неофицинальные методики количественного опреде­ления препаратов хинина в неводной среде и броматометрические. Определение хинина гидрохлорида и дигидрохлорида проводят в среде ледяной уксусной кислоты с добавлением ангидрида уксус­ного и ртути (II) ацетата:

В аналогичных условиях проводят количественное определение хинина сульфата;

Броматометрическое количественное определение хинина осно­вано на бромировании винильного радикала в хинуклидиловом фрагменте алкалоида.

МФ регламентирует одновременное определение препаратов хи­нина 2 методиками: кислотно-основным титрованием в неводной среде и броматометрически.

С помощью 1-й методики определя­ется хинин в сумме с возможной примесью — дигидрохинином (имеет в хинуклидиновом фрагменте предельный этильный ради­кал), а 2-й — только хинин.

Разница в результатах, полученных по 2 методикам, показывает содержание примеси дигидрохинина в препарате.

Производные 8-оксихинолина

К производным 8-оксихинолина относится довольно многочислен­ная группа лекарственных веществ, представителями которой явля­ются хинозол, энтеросептол, нитроксолин, хлорхинальдол (табл, 59).

Общие химические свойства и реакции подлинности

Приведенные лекарственные вещества по кислотно-основным свойствам относятся к амфолитам.

Однако их кислотные свойства выражены сильнее, чем у простых фенолов, из-за влияния на под­вижность атома водорода фенольного гидроксила гетероатома азота. Поэтому 8-оксихинолин растворяется в карбонатах.

Нали­чие электроноакцепторных атомов в молекулах нитроксолина и хлорхинальдола приводит к еще большему усилению кислотных свойств.

Одним из испытаний подлинности хинозола является взаимо­действие раствора препарата с водным раствором натрия карбона­та. Выпадает осадок (8-оксихинолин), растворяющийся при добав­лении избытка реактива.

Амфотерные свойства лекарственных веществ группы 8-окси- хинолина обусловливают их различную диссоциацию, а также спе­цифику спектров поглощения в УФ-области в растворах кислот и щелочей.

Так, ФС на хлорхинальдол предусматривает определение УФ-спектров поглощения препарата в 0,5 М растворе соляной кис­лоты (максимумы поглощения при 330 и 357 нм) и в 0,5 М растворе натрия гидроксида (максимум поглощения при 263 нм).

Другая особенность указанных лекарственных веществ как производных 8-оксихинолина – образование хелатных комплекс­ных соединений с ионами металлов (Мg2+, Fе3+, Сu2+ и др.).

При этом прочность некоторых комплексов такова, что они не разру­шаются разбавленными минеральными кислотами.

Реакции комп­лексообразования приводятся в качестве испытания подлинности на хинозол, хлорхинальдол и нитроксолин.

1. Частные химические свойства и реакции подлинности
2. Ароматическую нитрогруппу в нитроксолине восстанавливают до первичной ароматической аминогруппы и далее проводят диа­зотирование (добавлением раствора нитрита натрия с образовани­ем соли диазония) и азосочетание со щелочным раствором β-нафтола с образованием азокрасителя красно-оранжевого цвета.
3. Хинозол и нитроксолин способны также вступать в реакции Марки и индофснольную, галогенирования.
4. Методики количественного определения
5. Общегрупповыми методиками количественного определения препаратов рассматриваемой группы являются:

1. кислотно-основное титрование в водной и неводной средах;
2. комплексонометрия;
3. гравиметрия (при образовании нерастворимых комплексных соединений).

Хинозол количественно определяют по остатку серной кислоты алкалиметрически (титрант – 0.1 М раствор натрия гидроксида).

Нитроксолин определяют в среде протофильного растворителя — диметилформамида. При этом усиливаются кислотные свойства препарата. Титрант – 0,1 М раствор натрия метилата.

Хлорхинальдол по ФС количественно определяют в среде уксус­ного ангидрида (титрант – 0,1 М раствор кислоты хлорной).

Производные 4-аминохинолина

Представителями этой труппы являются хлорохин и гидрокси­хлорохина сульфат — соответственно ЛС хингамин (главным обра­зом для лечения малярии) и трихомонацид (для лечения трихомоиадоза и других протозойных инфекций; табл. 60).

Подлинность хлорохина и гидроксихлорохина сульфата опреде­ляют по общегрупповым реакциям, характерным для солей азотис­тых оснований, и с помощью физико-химических методов. У хло­рохина определяют Тпл его пикрата и регистрируют спектр поглощения солянокислого раствора в УФ-области, имеющий мак­симумы при 257, 329 и 343 нм.

• Количественное определение хлорохина фосфата и гидроксихло­рохина сульфата проводят методом кислотно-основного титрования в среде ледяной уксусной кислоты (титрант – 0,1 М раствор кислоты хлорной). Фосфаты при этом титруются только по 1-й ступени:
• 
• Производные 4-хинолона
• ЛС этой группы являются синтетическими химическими ве­ществами с широким антибактериальным спектром действия; они применяются для лечения инфекционных заболеваний различной природы и локализации. К препаратам 1-го поколения относятся кислота налидиксовая (относится к нафтиридинам) и кислота оксолиниевая (относится к хинолонам):
• В настоящее время широкое применение в медицине получили препараты 3-го поколения — такие, как офлоксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин (ципробай) и др., называемые фторхинолонами с общей структурной формулой:
• В настоящее время установлена взаимосвязь структуры хиноло­нов с фармакологическим действием, обусловленная следующим:

• наличие фармакофорной группы, отвечающей за ингибирова­ние вирусной ДНК-гиразы;
• введение атома F расширяет антибактериальный спектр;
• пиперазиновый или N-метилпиперазиновый циклы повышают антибактериальную активность в отношении грамположительных микроорганизмов и облигатных анаэробов, придают соеди­нению липофильные свойства;
• оксазиновое кольцо повышает устойчивость к метаболизму, умень­шает токсичность, придает соединению гидрофильные свойства;
• сочетание оксазина с Н-метилпиперазином обеспечивает амфо­терность, улучшает всасывание и распределение в тканях и раз­личных очагах инфекции.

Офлоксацин — белый с желтым оттенком кристаллический по­рошок, без запаха. Очень мало растворим в воде, метаноле; трудно растворим в хлороформе; легко растворим в ледяной уксусной кис­лоте. Обладает амфотерными свойствами.

1. Ципрофлоксацин (выпускается в виде гидрохлорида или лакта­та) — белый кристаллический порошок без запаха, растворим в воде, мало растворим в спирте, нерастворим в хлороформе.
2. Кроме офлоксацина и ципрофлоксацина, к хинолонам 3-го по­коления относятся еше около 10 ЛС. Среди них ломефлоксацин (со­держит 2 атома фтора) и эноксаиин (производный нафтиридина):
3. Подлинность лекарственных веществ группы 4-хинолона под­тверждают с помощью физико-химических методов (ИК- и УФ- спекгросколия, ВЭЖХ).
4. Органически связанный фтор определяют после минерализа­ции в виде фторида по реакции с раствором хлорида кальция (по­является белый осадок фторида кальция – СаF2)
5. Препараты группы 4-хинолона образуют хелатные комплексы с ионами Fе3+ темно-красного цвета:
6. Количественное определение индивидуальных препаратов груп­пы 4-хинолона, а также их лекарственных форм проводят с помо­щью физико-химических методов и методом кислотно-основного титрования в неводных средах.

Технология получения лекарственных веществ

Образовавшуюся суспензию фильтруют от гипса в горячем виде и аммонийную соль N-метоксикарбонилсульфаниламида крмсталлизуют при 20°С. Выход до 93-94 %.

Аммонийную соль перегруппировывают в N-метоксикарбонилсульгин в твердой фазе при высокой температуре или (что наиболее технологично) в этиленгликоле при 140-180 °С с выходом до 80 %. Гидролиз N-метоксикарбониламингруппы можно проводить в водных растворах гидроксида кальция или лучше 2-2,5 % водным раствором едкого натра при 96-98 °С с выходом 75-80 %.

• Общая схема синтеза сульгина по такому способу следующая:
• Недостатком предложенного метода является применение трудно регенерируемого этиленгликоля.
• Преимуществом подобной унификации является то, что на базе одинакового сырья можно получать норсульфазол, сульгин и другие сульфаниламиды (фталазол, сульфадимезин).

5.2.6. Некоторые другие методы производства сульфаниламидных препаратов

Помимо рассмотренных выше методов производства сульфаниламидных препаратов на базе ФУСХ и стрептоцида существуют и другие. Некоторые из них используют отдельные сульфаниламиды в качестве исходного сырья. К их числу относятся в первую очередь способы получения таких важных продуктов как сульфадимезин и фталазол.

Сульфадимезин в принципе легко получается ацилированием 4,6-диметил-2-аминопиримидина n-ацетиламинобензосульфохлоридом с последующим омылением защитной группы. Однако более целесообразным является метод конденсации сульгина с ацетилацетоном, например, в присутствии уксусной кислоты по схеме:

По окончании длительного кипячения реагентов массу разбавляют горячей водой и под вакуумом отгоняют воду с ацетилацетоном, не вошедшим в реакцию. Сульфадимезин после выделения или в реакционной массе (т.е.

без выделения) переводят в натриевую соль водным раствором NaOH (pH 9,5-10) при 75-85 °С, раствор осветляют углем или гидросульфитом натрия, отделяют от угля и остатков сульгина, и сульфадимезин осаждают соляной кислотой при pH 6,7-7,0.

Продукт центрифугируют, промывают водой и сушат. Выход 70 % на ацетилацетон или 78 % на сульгин (с учетом его возврата).

Из водных отгонов, содержащих до 5 % ацетилацетона, химическим путем выделяют кальциевую соль ацетилацетона.

Для этого отгоны смешивают с известковым молоком при 25-30 °С, образовавшийся осадок фильтруют и сушат при 40-45 °С (выход около 84% на загруженный ацетилацетон).

Лучшие результаты достигаются при использовании растворов хлористого кальция и едкого натра (pH 10,5-11) при 20-30 °С с последующей кристаллизацией кальциевой соли ацетилацетона при 5 °С (выход до 96 %):

Качество кальциевой соли в обоих случаях одинаково (содержание основного вещества 81-85 %). Полученную кальциевую соль далее конденсируют с сульгином в присутствии уксусной кислоты при 100-102 °С в течение 24 ч. После отгонки ацетилацетона с водой технический сульфадимезин отфильтровывают и очищают через натриевую соль, как описано выше. Выход – 69% на сульгин.

Фталазол получают, используя уже имеющуюся сульфаниламидную структуру – норсульфазол.

При этом ацилирование аминогруппы норсульфазола может быть осуществлено:

• нагреванием норсульфазола с фталевым ангидридом в спирте;
• сплавлением тех же реагентов с последующей очисткой фталазола через натриевую соль;
• реакцией фталевого ангидрида или фталевой кислоты с норсульфазолом в водной среде. При этом для сдвига равновесия в сторону продуктов ацилирования требуется избыток фталевой кислоты.

В промышленности ацилирование норсульфазола ведут фталевой кислотой в воде при 78-80 °С в течение 6-10 ч. Кислоту получают гидролизом фталевого ангидрида и используют 20 % мольный избыток. Реакцию контролируют по расходу норсульфазола (проба на первичный амин):

При соблюдении требуемых параметров процесса фталазол получают без дополнительной очистки через натриевую соль. Образовавшийся осадок центрифугируют, тщательно отмывают горячей водой и сушат. Выход – 98 % на норсульфазол или 81 % на фталевую кислоту.

Существуют и другие методы химической модификации отдельных сульфаниламидных препаратов с получением новых лекарственных средств, которые здесь не рассматриваются.

5.2.7. Схема синтеза некоторых сульфаниламидных препаратов на основе n-нитробензолсульфохлорида

1. Замена ФУСХ на n-нитробензолсульфохлорид (НБСХ), который может быть получен из доступного n-нитрохлорбензола различными методами, позволяет решить проблему сокращения кислых отходов производства:
2. Анализ литературных данных показал, что пути I и II имеют ряд общих недостатков – низкие выходы НБСХ (20-50 %), образование побочных соединений, применение органических растворителей, значительное количество вредных отходов.
3. Наиболее интересный и практически значимый метод получения НБСХ включает диазотирование промежуточного n-нитроанилина (производится в крупных масштабах) в n-нитробензолдиазоний хлорид с последующей обработкой соли диазония сернистым ангидридом.
4. Было показано, что НБСХ гладко и с высоким выходом образуется при диазотировании раствора 1 моля n-нитроанилина в 35 % соляной кислоте (4,65 моль) при температуре до (-6) °С добавлением 37 % водного раствора нитрата натрия (1,1 моль) в течение 30-35 минут.

Полученную суспензию, содержащую хлористый n-нитробензолдиазоний, добавляют в предварительно приготовленный раствор сернистого ангидрида (5,3 моль) и сульфита меди (0,125 моль ) в 98 % уксусной кислоте с такой скоростью, чтобы выднление азота было не слишком бурным. При этом температура повышается до 20 °С.

После прекращения выделения азота реакционную массу разбавляют водой, выделившийся осадок НБСХ отфмльтровывают на друк-фильтре и промывают водой. Выход НБСХ – 82 % от теории на n-нитроанилин при содержании основного вещества 95-96 % от сухого веса.

При этом разработан метод, который позволяет регенерировать из маточного раствора до 65 % сернистого ангидрида и до 91 % уксусной кислоты. Это делает предложенный метод малоотходным, т.к. на 1 кг НБСХ образуется всего оеоло 7 л слабозагрязненных стоков, содержащих главным образом хлористый натрий.

Приемуществом применения НБСХ является его большая стабильность  в сравнении с ФУСХ (срок годности 1 год 6 мес.).

Несмотря на то, что стоимость n-нитроанилина примерно в 3 раза выше стоимости фенилуретилана, экспериментально подтверждена экономическая целесообразность использования НБСХ в производстве сложных сульфаниламидов пролонгированного действия, где большой удельный вес в стоимости занимает синтез сложного гетероциклического фрагмента.

На основе n-нитробензолсульфохлорида были разработаны методы получения сульфадиметоксина, сульфаманометоксина и этазола по следующей общей схеме:

Для восстановления нитрогруппы пригодны все общие методы. Ацилирование в хлорбензоле применяется для получения этазола с выходом 78-81 % на НБСХ. Выход сульфадиметоксина и сульфамонометоксина, соответственно, 63 % и 84-86 % на соответствующие амины.

Синтез многих известных сульфаниламидных препаратов (стркптоцид, сульгин, норсульфазол, сульфадимезин и др.) с использованием НБСХ не экономичен, что является недостатком метода.

5.3. Производные 8-оксихинолина (8-гидроксихинолина)

Многие производные 8-оксихинолина (8-гидроксихинолина) обладают антибактериальной, противомикробной, противопаразитной и противогрибковой активностью, поэтому применяются в качестве химиотерапевтических и антисептических препаратов. Так давно известный препарат хинозол представляет собой соль 8-оксихинолина (8-гидроксихинолиний сульфат).

С середины 50-х годов в качестве пероральных антибактериальных и антипротозойных препаратов стали широко использовать производные 8-оксихинолина, содержащие галоген (хлор, бром, йод) в положениях 5 и 7. Широкую известность получили препараты энтеросептол (5-хлор-7-йод-8-оксихинолин) и содержащие энтеросептол в сочетании с другими субстанциями мексаза и мексаформ.

Эти препараты оказались эффективными для лечения кишечных инфекций (амебной и бактериальной дизентерии, протозойных колитов и других). Однако было установлено, что они (особенно при длительном применении) могут вызвать нарушения функций печени, почек и другие побочные явления. В связи с этим  препараты данной группы стали использовать весьма ограниченно.

• При кишечных инфекциях применяют также хлор хинальдол, а при урогенитальных инфекциях – нитроксолин.
• Хлорхинальдол – 5,7-дихлор-2-метил-8-оксихинолин:
• По химической структуре и механизму действия хлорхинальдол близок к выпускавшемуся ранее препарату энтеросептолу.
• Нитроксолин (5-НОК) – 5-нитро-8-оксихинолин:

В отличие от других производных 8-оксихтнолина нитроксолин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и выделяется в неизменном виде почками. В связи с выслкой концентрацией препарата в моче его применяют при инфекциях мочеполовых путей (пиелонефрите, цистите, уретрите, простатите и др.).

5.3.1. Синтез нитроксолина

Нитроксолин получают нитрозированием 8-оксихинолина нитритом натрия в присутствии разбавленной серной кислоты (pH = 1-2) с последующим окислением 5-нитрозо-8-оксихинолина – процесс ведут, исходя из хинозола.

Наиболее рациональным методом является следующая схема:

Нитрозирование ведут добавляя 35 % раствор нитрита натрия к раствору хинозола в 3,6 % серной кислоте при 18-20 °С. Реакционную массу выдерживают 3 ч., нейтрализуют 42 % раствором NaOH (до pH 8), а затем уксусной кислотой доводят pH до 3,5-4. Основание 5-нитрозо-8-гидроксихинолина отфильтровывают, суспензируют в воде и передают на окисление.

Окисление ведут постепенным добавлением к суспензии 5-нитрозо-8-оксихинолина 33 % азотной кислоты при температуре 38-40 °С в течение 2 ч.

После анализа реакционной массы на содержание 5-НОК ее охлаждают до 18-20 °С, нейтрализуют 42 % раствором NaOH до pH 7,5-8 и подкисляют уксусной кислотой до pH 3-4.

Выпавший осадок отфильтровывают и тщательно отмывают водой. Выход технического нитроксолина составляет 82-83 %, считая на хинозол.

Очистку 5-НОК ведут двукратной перекристаллизацией из ацетона с осветлением активированным углем. Выход после сушки около 63 % на хинозол.

Исходное сырье – хинозол – получают по методу Скраупа, взаимодействием о-аминофенола с глицерином в присутствии концентрированной серной кислоты. В качестве окислителя используют о-нитрофенол.

Серную кислоту загружают к смеси о-аминофенола с глицерином и о-нитрофенолом при температуре не выше 80 °С. Затем температуру поднимают до 80-115 °С и отгоняют воду, вновь массу инагревают до 135 °С и отгоняют о-нитрофенол с острым паром.

Остаток подщелачивают 42% раствором едкого натра до рН 7-7,5. Осадок 8-оксихинолина отфильтровывают, промывают, перегоняют под вакуумом и перекрисаллизовывают из ИПС с углём.

Для получения  сульфата 8-оксихинолина к спиртовому раствору 8-оксихинолина добавляют раствор серной кислоты в спирте. Осадок отфильтровывают и промывают спитртом.

Производные 8-оксихинолина, нафтидина и фторхинолона

Главная страница » Медицинские термины » Производные 8-оксихинолина, нафтидина и фторхинолона

Эта группа химиотерапевтических средств различна по химиче­ской структуре. Они обладают широким спектром противомикроб­ного и противопаразитарного действия, а некоторые из них активны в отношении грибов. Применяют их в основном для лечения инфек­ционных заболеваний желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, холецистита, воспаления среднего уха и т.д.

Представителями этих групп являются нитроксолин, интестопан, кислота налидиксовая, кислота пипемидиевая, офлоксацин и др.

НИТРОКСОЛИН (Nitroxolinum) — представитель производных 8-оксихинолина, активен в отношении многих патогенных микроор­ганизмов и некоторых грибов.

Нитроксолин хорошо всасывается из кишечника и выделяется из организма через почки в неизменном виде, создавая в мочевыво­дящих путях высокую терапевтическую концентрацию. Это качество препарата используется для лечения инфекционных заболеваний мо­чеполовых путей и для профилактики после операций на почках и мо­чевыводящих путях.

Назначают нитроксолин внутрь по 0,1 г 4 раза в день при курсе ле­чения, зависящего от характера заболевания. Следует учитывать, что нитроксолин окрашивает мочу в желто-коричневый цвет, о чем жела­тельно предупреждать больного.

Выпускают нитроксолин в таблетках, покрытых оболочкой, по 0,05 г. Список Б.

• За рубежом препарат выпускают под названием «5-НОК».
• ХЛОРХИНАЛЬДОЛ (Chlorchinaldolum) подобен нитроксолину, об­ладает антибактериальным, противогрибковым и противопротозой- ным действием, активен в отношении большой группы кокков и неко­торых грамотрицательных бактерий.
• Применяют чаще всего при кишечных инфекциях: дизентерии, сальмонеллезе, пищевой токсикоинфекции, инфекциях, вызванных стафилококком, и при дисбактериозе.
• Назначают препарат внутрь после еды по 0,2 г 3 раза в день, а при тяжелых инфекциях суточная доза может возрасти до 1,2 г.

При лечении препаратом возможны побочные эффекты в форме кожной сыпи, боли в животе, тошноты, сердцебиения и т.д. Не реко­мендуют применять его при повышенной чувствительности к произ­водным 8-оксихинолина, тяжелых поражениях печени, зрительного нерва и периферической нервной системы.

Выпускают хлорхинальдол в таблетках по 0,1 г № 50 для взрослых и по 0,03 г для детей.

КИСЛОТА НАЛИДИКСОВАЯ (Acidum nalidixicum), синоним: неви- грамон, синтетическое химиотерапевтическое средство, производное нафтидина. Препарат эффективен в отношении многих грамотрица­тельных бактерий, кишечной, дизентерийной, брюшнотифозной па­лочки и др.

Он хорошо всасывается из пищеварительного тракта и в больших количествах накапливается в мочевыводящих путях, где подобно ни- троксолину оказывает лечебный эффект Кроме того, его применяют для лечения холецистита и энтероколита. Назначают внутрь в таблет­ках или капсулах по 0,5—1 г 4 раза в день около 7 дней подряд.

Кислота налидиксовая хорошо переносится больными, но в ряде случаев возможны побочные эффекты в виде тошноты, головокруже­ния и аллергических проявлений.

Выпускают препарат в капсулах по 0,5 г. Список Б.

КИСЛОТА ПИПЕМИДИЕВАЯ (Acidum pipemidiecum), синоним: палин, по характеру действия и применения близка к кислоте нали- диксовой, используется при острых и хронических заболеваниях мо­чевыводящих путей.

Назначают препарат внутрь в таблетках по 0,4 г и капсулах по 0,2 г 2 раза в день. Курс лечения составляет 10 и более дней, что зависит от характера заболевания. Женщинам при инфекции мочеполовой сферы одновременно рекомендуют использовать вагинальные суппо­зитории по 0,2 г 1 раз в сутки.

Выпускают кислоту пипемидиевую в капсулах по 0,1 и 0,2 г, таблет­ках по 0,4 г, вагинальных суппозиториях по 0,1 г. Список Б.

ОФЛОКСАЦИН (Ofloxacinum), синоним: таривид, — производ­ное фторхинолона, обладает широким спектром противомикробного действия, преимущественно на грамотрицательные бактерии. После приема внутрь быстро всасывается, создавая высокую концентрацию препарата в крови, органах и тканях.

Используют офлоксацин для лечения инфекционных заболеваний дыхательных и мочевыводящих путей, уха, горла, мягких тканей, ин­фекций брюшной полости и гинекологических заболеваний. Назна­чают препарат внутрь в таблетках по 0,2 г 2 раза в день, а при инфек­циях в области суставов и мочевых путей дозу на прием увеличивают до 0,3—0,4 г.

Иногда препарат вызывает головную боль, отек лица, общее утом­ление и т.д. Нежелательно применять препарат и его аналоги при по­вышенной чувствительности к ним, эпилепсии, в период беременно­сти и кормления ребенка.

Выпускают офлоксацин в таблетках по 0,2 г в упаковке по 10 штук.

ЦИПРОФЛОКСАЦИН (

Производные 8-оксихинолина — Справочник лекарств — Аптека 9-1-1

Производные 8-оксихинолина – это небольшая группа синтетических лекарственных средств, оказывающих антибактериальное действие.

Показания к применению

• Препараты нитроксолина показаны при острых инфекционных заболеваниях мочевыводящих путей – пиелитах, пиелонефритах, циститах, уретритах.
• Помимо этого, нитроксолин используют у пожилых пациентов с нарушением оттока мочи, обратным ее забросом, а также для профилактики обострений хронических инфекционных заболеваний мочевыводящих путей у детей.
• Применяют нитроксолин также с целью профилактики развития инфекционных осложнений послей операций на почках и мочевыводящих путях.
• Препараты хлорхинальдола используют в гинекологической практике для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний влагалища – кольпитов, вагинитов, вульвовагинитов.

Фармакологическое действие

Препараты производных 8-оксихинолина оказывают выраженное противомикробное действие. Нитроксолин негативно влияет на рост и размножение болезнетворных бактерий.

Помимо этого, нитроксолину присущи противогрибковое действие (в частности, относительно грибов рода Candida и дерматофитов), а также антипротозойных эффект – препарат угнетает жизнедеятельность простейших (например, трихомонад).

Нитроксолин выводится почками, при этом в моче создаются высокие концентрации препарата. Это делает нитроксолин особенно активным в отношении возбудителей инфекций почек и мочевыводящих путей.

Хлорхинальдол оказывает противомикробный эффект относительно широкого спектра возбудителей инфекций генитального тракта у женщин. В частности, хлорхинальдолу присущ выраженный антибактериальный, противогрибковый и антипротозойный эффекты – препарат негативно влияет на рост и размножение болезнетворных бактерий, грибов и простейших.

Особые физико-химические свойства хлорхинальдола дополнительно позволяют препарату активно поглощать выделения из влагалища.

Классификация препаратов производных 8-оксихинолина

К препаратам производных 8-оксихинолина относят:

• нитроксолин;
• хлорхинальдол.

Основы и особенности лечения препаратами производными 8-оксихинолина

Препараты производных 8-оксихинолина относятся к категории рецептурных лекарственных средств. Лечение нитроксолином и хлорхинальдолом проходит под контролем врача.

Нитроксолин применяют перорально (внутрь) в виде таблеток во время или сразу после еды, разделяя суточную дозу на 4 приема.

Курс лечения препаратами нитроксолина составляет от 2 недель до нескольких месяцев. При необходимости курс лечения повторяют несколько раз с обязательными двухнедельными перерывами.

Максимальная продолжительность беспрерывного приема нитроксолина не должна превышать 1 месяца.

К побочным эффектам нитроксолина относят тошноту (прием препарата во время еды значительно снижает выраженность этого побочного действия). Помимо этого, нитроксолин может вызывать аллергические реакции, которые проявляются в виде покраснения и сыпи на коже.

Следует обратить внимание на то, что при лечении препаратами нитроксолина моча пациента приобретает насыщенный шафраново-оранжевый цвет. Этот эффект не представляет никакой угрозы здоровью пациента, а связан с активным выведением самого препарата, который вызывает подобное окрашивание мочи. После окончания лечения и прекращения приема нитроксолина моча восстанавливает свой привычный цвет.

Препараты хлорхинальдола используют местно – вагинально в виде суппозиториев (свечей). Применяют суппозитории по двум альтернативным схемам: или по 1 свече 1 раз в день в течение 20 дней, или по 1 свече 2 раза в день в течение 10 дней.

Перед использованием свечу следует обязательно смочить водой комнатной температуры.

Лечение препаратами хлорхинальдола начинают с началом менструального цикла. Во время лечения не желательно использовать спринцевания.

Параллельно с лечением женщины вагинальными суппозиториями с хлорхинальдолом следует лечить и ее полового партнера, которому врач-дерматовенеролог подбирает противомикробные препараты для перорального применения.

Производные 8 — оксихинолина

Препараты
этой группы обладают противомикробной,
противопаразитарной, противогрибковой
активностью. Исходя из особенностей их
фармакокинетики, применяются в основном
как антисептики ЖКТ или МВП.

В зависимости
от величины назначенной дозы оказывают
бактериостатическое или бактерицидное
действие. Используются, в основном как
препараты резерва при неэффективности
или непереносимости препаратов выбора.

Нитроксолин
(5-НОК)
— выпускается в таблетках по 0,05.

Назначается
перорально до 4-х раз в сутки. В ЖКТ
нитроксолин всасывается приблизительно
на 50%, попадая в кровь практически не
связывается с белками плазмы, плохо
проникает в ткани и жидкости организма
больного.

Не подвергаясь биотрансформации,
препарат в неизмененном виде выводится
почками с мочой, окрашивая ее в шафраново
— желтый цвет.

Учитывая эту особенность
фармакокинетики, нитроксолин используется
исключительно как уроантисептик при
инфекциях МВП, вызванных чувствительными
к нему микроорганизмами.

В
организме больного препарат проникает
в патогенные микроорганизмы, где нарушает
активность ферментных систем, активируемых
железом, т.к. образует с ними неактивные
комплексы.

Резистентность
микроорганизмов развивается быстро,
поэтому монотерапия нитроксолином не
должна превышать срок в 7 — 10 дней. В
противном случая препарат нужно
комбинировать с другими лекарствами.
Повторные курса следует назначать
только после длительного перерыва —
через месяцы, годы.

С.Д.

Широкий, грам (+) и грам (-) бактерии, грибки
рода Candida.

П.П.
Инфекции
МВП: пиелонефрит, цистит, пиелит, уретрит,
простатит и т. п., в т. ч. профилактика
инфекционных осложнений после операций
на почках и при инструментальных
обследованиях почек.

П.Э.
Тошнота,
рвота,
аллергии.

Препараты нитрофуранов

Препараты
этой группы помимо противомикробного
оказывают также и противопротозойное
действие.

За счет электростатических
сил и водородных связей, они образуют
комплексы с нуклеиновыми кислотами и
тем самым блокируют действие последних,
повреждая ДНК патогенных микроорганизмов
и обеспечивая развитие бактериостатического
эффекта.

Помимо этого, под влиянием
редуктаз микробов происходит восстановление
нитрогруппы препаратов и их превращение
в токсичные для клетки продукты, которые
угнетают дыхательную цепь, блокируя
НАДН, цикл Кребса и ряд других биохимических
процессов в клетке, что ведет к нарушению
цитоплазматической мембраны и разруше-нию
клеточной стенки патогенных микроорганизмов.
Это обеспечивает возникновение уже
бактерицидного воздействия. Эти два
вида воздействия дозозависимые и при
назначении невысоких доз нитрофуранов
обеспечивается развитие бактериостатического
эффекта, а при использовании высоких
доз — бактерицидного. В отличии от других
противомикробных средств, нитрофураны
не снижают, а даже могут стимулировать
иммунитет больного, повышая реакции
фагоцитоза, увеличивая титр компо-нентов
комплементарной системы. Также нитрофураны
понижают продукцию токсинов микроорга-низмов
и сохраняют свою эффективность в
присутствии гноя и других продуктов
тканевого распада.

Фуразолидон
—
выпускается в таблетках по 0,05.

Назначается
перорально, после приема пищи, 4 раза в
сутки. Препарат практически не всасывается
в ЖКТ (не более 30%), выводится в неизмененном
виде через кишечник. Учитывая эту
особенность фармакокинетики, фуразолидон
используется исключительно как антисептик
при инфекциях ЖКТ, вызванных чувствительными
к нему микроорганизмами.

С.Д.

Широкий, преимущественно грам (-)
микроорганизмы: шигелла, лямблии,
трихомонады.

П.П.
Различныеинфекции
ЖКТ, местно — при трихомонадном кольпите.

П.Э.
Тошнота, рвота, боль в животе, изжога,
диарея; нейротоксичность; извращение
обмена алкоголя; возможно угнетение
кроветворения, поражения печени, легких,
скелетных мышц.

Производные 8-оксихинолина, нафтиридина и 4-оксихинолина

В эту группу объединены синтетические противомикробные средства, имеющие сходное химическое строение. Различают три поколения названных препаратов:

8-оксихинолины — препараты первого поколения. Они подавляют активность грамотрицательных бактерий, амеб и некоторых грибков, образуя комплексы с ионами металлов, необходимых для активации ферментных си. стем микроорганизмов.

Оксихинолины, содержащие галогены (хлор, бром, йод) — энтеросептол, хиниофон и некоторые комбинированные препараты (мексаформ, мексаза и др.) при приеме через рот всасываются плохо, и их применяют для лечения инфекций желудочно-кишечного тракта.

Оксихинолины, содержащие нитрогруппу (нитроксолин), при приеме через рот хорошо всасываются и выделяются с мочой в неизмененном виде, поэтому оказываются эффективными для лечения инфекций почек и мочевыводящих путей.

Энтеросептол — производное 8-оксихинолина, содержащее йод и хлор. При приеме внутрь практически не всасывается, поэтому его применяют в качестве антибактериального препарата при энтероколитах, амебной и бактериальной дизентерии, протозойных колитах, гнилостной диспепсии и других инфекционных заболеваниях желудочно-кишечного тракта.

Мексаформ — комплексный препарат, содержащий, помимо энтеросеп-тола, фанхинон, — соединение, обладающее противомикробным и амебоцид-ным действием, а также М-холинолитик и спазмолитик оксифенония бромид. Мексаформ назначают при расстройствах пищеварения, сопровождающихся явлениями брожения, метеоризмом, а также при неспецифических поносах и гнилостной диспепсии.

Мексаза, помимо энтеросептола и фанхинона, содержит ферментные препараты бромелина (бромелаин) и панкреатина, а также дигидрохолевую кислоту.

Мекеазу применяют при инфекционных заболеваниях желудочно-кишечного тракта, сопровождающихся расстройствами пищеварения, в том числе при недостаточной функции поджелудочной железы, расстройствах секреции желудочного и кишечного сока, бродильной и гнилостной диспепсии и т. п.

Энтеросептол также входит в состав некоторых лекарственных форм для наружного применения, например, мази «Дермозолон», содержащей, кроме того, глюкокортикоид — преднизолон. «Дермозолон» применяют при инфицированных экземах, поверхностных язвах, грибковых поражениях кожи и пр.

Хиниофон (ятрен) — производное 8-оксихинолина, содержащее йод. Он подавляет активность грамотрицательных микроорганизмов и амеб. Назначают его внутрь и парентерально при амебной дизентерии и язвенных колитах, а также местно в виде мазей, присыпок и растворов для лечения гнойных ран, ожогов, язв.

Интестопан — препарат, близкий по действию и показаниям к энтеросептолу, но, в отличие от первого, не содержащий йода.

Хлорхинальдол содержит в молейуле 2 атома хлора. Он подавляет грамположительные и грамотрицательные бактерии. Применяют его при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, вызванных стафилококками, протеем и другими энтеробактериями, при дисбактериозе, а также при лямблиозе и амебиазе.

Нитроксолин (5-НОК) противомикробный препарат широкого спектра. Действует на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, а также на некоторые грибки (рода Candida и др.).

Он, в отличие от вышеназванных производных 8-оксихинолина, при приеме внутрь быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта и выводится в неизмененном виде почками, создавая в моче высокую концентрацию.

Назначают нитроксолин при инфицировании мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, уретрит и пр.), а также для профилактики инфекционных осложнений после операций на органах урогенитального тракта. Препарат обычно хорошо переносится.

Иногда отмечают диспепсические расстройства, аллергические сыпи. Более тяжелые нежелательные эффекты (нарушения функции центральной нервной системы) могут возникнуть у больных с нарушенной выделительной функцией почек.

От других препаратов этой группы осложнения возникают очень редко.

Все же при повреждении слизистой оболочки кишечника, например при амебной дизентерии, энтеросептол может всосаться и оказать токсическое действие на нервную систему, проявляющееся обычно в виде невритов, в том числе зрительного нерва.

Их нельзя применять при тяжелых заболеваниях печени, почек, зрительного нерва. Энтеросептол, содержащий йод, может вызвать явления йодизма, а интестопан, в состав которого входит бром, некоторое угнетение центральной нервной системы.