Токсическое действие антибиотиков-аминогликозидов

Статьи

ЖУРНАЛ «ПРАКТИКА ПЕДИАТРА»

Опубликовано в журнале:

РАКТИКА ПЕДИАТРА, ФАРМАКОЛОГИЯ, Июнь 2006г.

С.С ПОСТНИКОВ, д.м.н, профессор кафедры клинической фармакологии РГМУ, Москва
К сожалению, безвредных лекарств нет и, более того, по-видимому, и быть не может. Поэтому мы продолжаем рассказывать о побочных эффектах одной из самой назначаемой группы препаратов — антибактериальных средств.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ (АМГ)

К аминогликозидам относят соединения, в состав которых входят 2 или более аминосахаров, соединенных гликозидной связью с ядром молекулы — аминоциклитолом.

Большинство первых АМГ — природные АБ (грибки рода Streptomices и Micromonospore). Новейшие АМГ — амикацин (производное канамицина А) и нетилмицин (полусинтетическое производное гентамицина) получены путем химической модификации природных молекул.

АМГ играют важную роль в лечении инфекций, вызванных грамотрицательными организмами.

Все АМГ как старые (стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин), так и новые (гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин, нетилмицин) обладают широким спектром действия, бактерицидностью, близкими фармакокинетическими свойствами, сходными особенностями побочных и токсических реакций (ото- и нефротоксичность) и синергидным взаимодействием с β-лактамами (Союзфармация, 1991).

• При введении через рот АМГ всасываются плохо и поэтому для лечения инфекций вне кишечной трубки не используются.
• Однако АМГ могут в значительной мере абсорбироваться (особенно у новорожденных) при местном применении с поверхности тела после ирригации или аппликации и оказывать нефро- и нейротоксическое действие (системный эффект).
• АМГ проникают через плаценту, накапливаются у плода (около 50% материнской концентрации) с возможным развитием тотальной глухоты.
• НЕФРОТОКСИЧНОСТЬ АМГ

АМГ почти не подвергаются биотрансформации и выводятся из организма в основном путем клубочковой фильтрации. Указывается также на их реабсорбцию проксимальными канальцами.

Из-за преимущественно ренального пути элиминации все представители этой группы АБ потенциально нефротоксичны (вплоть до развития тубулярного некроза с ОПН), только в разной степени.

По этому признаку АМГ могут быть расположены в следующем порядке: неомицин > гентамицина > тобрамицина > амикацина > нетилмицина (Е.М.Лукьянова, 2002).

Нефротоксичность АМГ (2-10%) чаще развивается в полярных возрастных группах (дети раннего возраста и пожилые люди) — возрастзависимый токсический эффект. Вероятность нефротоксичности также возрастает с увеличением суточной дозы, длительности лечения (более 10 дней), а также кратности введения, и зависит от предшествующей почечной дисфункции.

Наиболее информативными показателями поражения проксимальных канальцев (мишень для токсического воздействия АМГ) являются появление в моче микроглобулинов (β2-микроглобулина и α1-микроглобулина), которые в норме почти полностью реабсорбируются и катаболизируются проксимальными канальцами и энзимурия (повышение уровня N-ацетил-β-глюкозаминидазы), а также белков с молекулярной массой больше 33 КД, которые фильтруются клубочками. Как правило, эти маркеры обнаруживаются после 5-7 дней лечения, умеренно выражены и обратимы.

Нарушение азотовыделительной функции почек как проявление почечной недостаточности (повышение уровня мочевины и креатинина сыворотки более, чем на 20%) выявляется лишь при существенном поражении почек вследствие длительного применения АМГ в высоких дозах, потенциировании их нефротоксичности петлевыми диуретиками и/или амфотерицином В.

ГЕНТАМИЦИН: почками кумулируется около 40% АБ, распределяемого в тканях больного (в коре почек более 80% «почечного» АБ). В корковом слое почек концентрация гентамицина превышает наблюдаемой в сыворотке крови более чем в 100 раз.

Следует подчеркнуть, что для гентамицина характерна более высокая степень канальцевой реабсорбции и большее накопление в корковом слое почек, чем у других АМГ.

Гентамицин накапливается также (хотя и в меньших количествах) в мозговом слое и сосочках почек.

Гентамицин, поглощаясь проксимальными канальцами почек, накапливается в лизосомах клеток. Находясь в клетках, он ингибирует лизосомальную фосфолипазу и сфингомиелиназу, что вызывает лизосомальный фосфолипидоз, аккумуляцию миелодных частиц и клеточный некроз.

При электронно-микроскопическом исследовании в эксперименте и биопсии почек у человека выявлено набухание проксимальных канальцев, исчезновение ворсинок щеточной каймы, изменения внутриклеточных органелл при введении гентамицина в средних терапевтических дозах.

Лечение высокими (>7 мг/кг в день) дозами гентамицина может сопровождаться острым тубулярным некрозом с развитием ОПН и необходимостью гемодиализа в отдельных случаях, продолжительностью олигурической фазы около 10 дней, при этом, как правило, наблюдается полное восстановление функции почек после отмены препарата.

К факторам, повышающим возможность проявления нефротоксичности гентамицина, относятся: предшествующая несостоятельность почек, гиповолемия, одновременное использование других нефротоксических ЛС (гидрокортизона, индометацина, фуросемида и этакриновой кислоты, цефалоридина, циклоспорина, амфотерицина В), рентгеноконтрастных веществ; возраст больного.

Частота возникновения нефротоксических реакций при лечении гентамицином варьирует от 10-12 до 25% и даже 40% в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Эти реакции чаще наблюдаются при максимальной концентрации АБ в крови 12-15 мкг/мл.

Однако подчеркивается целесообразность определения минимальных (остаточных) концентраций, поскольку увеличение именно этих значений выше 1-2 мкг/мл перед каждым следующим введением является свидетельством кумуляции препарата и, следовательно, возможной нефротоксичности.

Отсюда и необходимость лекарственного мониторинга для АМГ.

ОТОТОКСИЧНОСТЬ АМГ

При применении стрептомицина, гентамицина, тобрамицина чаще возникают вестибулярные расстройства, а канамицин и его производное амикацин преимущественно влияют на слух. Однако это избирательность сугубо относительна и у всех АМГ отмечается «широкий» спектр ототоксичности.

Так, гентамицин проникает и длительно сохраняется в жидкости внутреннего уха, в клетках слухового и вестибулярного аппарата.

Его концентрация в эндо- и перилимфе значительно выше, чем в других органах и приближается к концентрации крови, а на уровне 1 мкг/мл сохраняется там в течение 15 дней после прекращения лечения, вызывая дегенеративные изменения во внешних клетках мерцательного эпителия основной извилины улитки (Ю.Б.Белоусов, С.М.Шатунов, 2001).

В клинической картине этим изменениям соответствует нарушение слуха в пределах высоких тонов, а по мере продвижения дегенерации к верхушке улитки — также средних и низких тонов. К ранним обратимым проявлением вестибулярных расстройств (через 3-5 дней от начала применения препарата) относится: головокружение, шум в ушах, нистагм, нарушение координации.

При длительном применении АМГ (более 2-3-х недель) происходит замедление их выведения из организма с повышением концентрации во внутренним ухе, в результате чего могут развиться тяжелые инвалидизирующие изменения органов слуха и равновесия.

Однако в случае с гентамицином не выявлено достаточной корреляции между его концентрацией во внутреннем ухе и степенью ототоксичности, и, в отличие от канамицина, мономицина и неомицина, глухота при лечении гентамицином практически не развивается. Вместе с этим существуют выраженные вариации среди АМГ в частоте возникновения этих нарушений. Так, в одном из исследований на 10000 больных было выявлено, что амикацин вызывает нарушение слуха в 13,9% случаев, гентамицин — у 8,3% больных, тобрамицин — у 6,3%, а неомицин — у 2,4%. Частота вестибулярных нарушений составляет соответственно 2,8; 3,2; 3,5 и 1,4%.

Ототоксические реакции при лечении гентамицином развиваются значительно реже у взрослых, чем у детей.

Теоретически новорожденные являются группой повышенного риска по развитию ототоксических реакций в связи с незрелостью механизмов элиминации, меньшей скоростью клубочковой фильтрации.

Однако, несмотря на широкое применение гентамицина у беременных и новорожденных, неонатальная ототоксичность наблюдается исключительно редко.

Слуховые и вестибулярные токсические эффекты тобрамицина также связываются с его передозировкой, длительностью лечения (>10 дней) и особенностями больных — нарушенная почечная функция, обезвоживание, получение других лекарств, также обладающих ототоксичностью или сдерживающих элиминацию АМГ.

У части больных ототоксичность может клинически не проявлять себя, в других случаях больные испытывают головокружение, шум в ушах, потерю остроты восприятия высоких тонов по мере прогрессирования ототоксичности.

Признаки ототоксичности обычно начинают появляться спустя длительное время после отмены препарата — отсроченный эффект. Однако известен случай (В.С.

Моисеев, 1995), когда ототоксичность развилась после однократного введения тобрамицина.

АМИКАЦИН.

Наличие в 1-м положении молекулы амикацина — 4-амино-2-гидроксибутирил-масляной кислоты обеспечивает не только защиту АБ от разрушающего действия большинства ферментов, продуцируемых устойчивыми штаммами бактерий, но и является причиной меньшей ототоксичности по сравнению с другими АМГ (кроме метилмицина): слуховые — 5%, вестибулярные — 0,65% на 1500 лечившихся этим АБ. Однако в другой серии исследований (10000 больных) контролировавшихся аудиометрией, была показана близкая к гентамицину частота слуховых расстройств, хотя в эксперименте было установлено, что амикацин подобно другим АМГ проникает во внутреннее ухо и вызывает дегенеративные изменения волосяных клеток, однако, как и в случае с гентамицином, не было установлено зависимости между уровнем концентрации амикацина во внутреннем ухе и степенью ототоксичности. Показано также, что волосковые клетки слуховой и вестибулярной системы выживали и при том, что гентамицин обнаружился внутри клеток и через 11 месяцев после прекращения лечения. Это доказывает, что не существует простой корреляции между присутствием АМГ и повреждением органов слуха и равновесия. Именно поэтому было высказано предположение о наличии у отдельных больных генетической предрасположенности к повреждающему воздействию АМГ (М.Г. Абакаров, 2003). Подтверждением этому положению было открытие в 1993 году у 15 больных с тугоухостью из 3-х китайских семей (после лечения АМГ) генетической мутации A1555G позиции 12S РНК, кодирующей митохондриальные ферменты, которая не была обнаружена у 278 пациентов без тугоухости, также получавших АМГ. Это позволило сделать вывод о том, что применение АМГ является пусковым механизмом для фенотипического выявления этой мутации.

В последние годы приобретает все большую популярность новый режим дозирования АМГ — однократное введение всей суточной дозы гентамицина (7 мг/кг) или тобрамицина (1 мг/кг) в виде 30-60-минутной инфузии. При этом исходит из того, что АМГ обладают концентрационно-зависимым бактерицидным эффектом и поэтому отношение Cmax/ mic > 10 является адекватным предиктором клинико-бактериологического эффекта.

Эффективность нового способа введения АМГ была показана при инфекциях различной локализации — абдоминальных, респираторных, мочеполовых, кожных и мягкотканных, как острых по течению, так и хронических (муковисцидоз).

Однако возникающие при таком режиме дозирования пиковые концентрации АМГ, нередко превышающие 20 мкг/мл, могут теоретически создавать угрозу нефро- и ототоксичности. Между тем исследования D. Nicolau, 1995; K. Kruger, 2001; T.

Schroeter et al, 2001 показывают, что однократное введение АМГ не только не уступают, но даже превосходят по безопасности обычное 3-х разовое применение АМГ, возможно, за счет более длительного отмывочного периода.

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Тетрациклины — остеотропны и поэтому накапливаются в костной ткани, особенно молодой, пролиферирующей. В эксперименте у собак отмечено отложение тетрациклина и в постоянных зубах.

Вследствие своей липофильности тетрациклины проникают через плацентарный барьер и откладываются в костях плода (в виде лишенных биологической активности хелатных комплексов с кальцием), что может сопровождаться замедлением их роста.

Применение тетрациклиновых АБ у детей дошкольного возраста приводит в ряде случаев к отложению препаратов в зубной эмали и дентине, что вызывает гипоминерализацию зубов, их потемнение (дисколорацию), гипоплазию зубной эмали, увеличение частоты кариеса, выпадение зубов. Встречаемость этих осложнений при применении тетрациклинов составляет примерно 20%.

При неосторожном или ошибочном применении тетрациклинов в большой дозе (более 2 г в день) может развиться тубулотоксичность (тубулярный некроз) с клиникой ОПН и необходимостью, в отдельных случаях, гемодиализа.

Поэтому использование тетрациклинов у беременных, кормящих грудью (тетрациклин проникает в грудное молоко) и детей до 8 лет не рекомендуется.

Подводя итоги вышеизложенному, хочется еще раз подчеркнуть, что любое лекарство (а значит, и антибиотики) — это обоюдоострое оружие, что, кстати, было подмечено и отражено в древнерусском определении, где слово «зелье» употреблялось в двойном значении — и как лечебное, и как ядовитое средство.

Поэтому, начиная фармакотерапию, нельзя в дальнейшем оставлять больного один на один с лекарством, говоря ему (как это еще нередко бывает в той же поликлинике) «попейте его (лекарство) с недельку-другую и потом приходите». Для некоторых больных это «потом» может и не наступить.

Делая упор в своем врачебном сознании на терапевтический эффект, мы (может быть сами того не желая) умаляем значение другого важнейшего правила лечения — его безопасности.

Такая потеря бдительности делает нас неготовыми к нужным действиям при возникновении неблагоприятных реакций, что может иногда привести к непоправимым последствиям.

Токсичные антибиотики

29.03.2021 830

Основным недостатком антибиотиков-аминогликозидов является довольно высокая токсичность.

Антибиотики – это вещества преимущественно природного происхождения, которые вырабатываются, как правило, грибками.

Они убивают или подавляют рост бактерий, которые вызывают пневмониию, сепсис, менингит и абсолютно бессильны в борьбе с вирусами – возбудителями ОРВИ, гриппа, гепатита А, ветряной оспы, кори и других заболеваний.Основным недостатком антибиотиков-аминогликозидов является довольно высокая токсичность.

Особенно выражено их нейротоксическое, в первую очередь ототоксическое, действие, проявляющееся развитием неврита слухового нерва, а также нарушением равновесия, что обычно выражено в несколько меньшей степени.

По имеющимся в литературе наблюдениям, более распространенные антибиотики-аминогликозиды в этом отношении можно расположить (начиная от более токсичных) в следующий ряд:неомицина сульфат;мономицин;канамицин;дигидрострептомицин;гентамицина сульфат;стрептомицина сульфат.

Неомицина сульфат в 2—3 раза более токсичен, чем канамицин, в 5 раз — чем дигидрострептомицин, и в 20 раз — чем стрептомицин.По данным некоторых авторов, канамицин в 4 раза менее токсичен, чем мономицин, и в 6 раз — чем неомицина сульфат.Эти данные полностью подтверждаются клиническими наблюдениями.Характер токсического действия отдельных антибиотиков-аминогликозидов неодинаков:

У стрептомицина и гентамицина сульфата более выражено действие на преддверно-улитковый орган (нарушение равновесия), что может отмечаться даже при их применении в обычных терапевтических дозах, но длительное время или при нарушении функции почек. Но и эти антибиотики могут привести к полной глухоте. 

Так, длительное применение стрептомицина является причиной глухоты и тугоухости чаще, чем при введении других ототоксических препаратов.

Остальные аминогликозиды более выраженно действуют на преддверно-улитковый анализатор, вызывая разрушение волосковых сенсорных клеток спирального органа и воспаление преддверно-улиткового нерва (но они оказывают отрицательное действие и на органы равновесия).

Все же резких различий между ототоксичностью и вестибулотоксичностью отдельных аминогликозидов практически не отмечается, и любой из них способен вызывать осложнения обоих типов.

Ототоксичность аминогликозидов объясняется действием на нейроэпителий, проводниковые отделы и клетки ядер преддверно-улиткового анализатора.

Они вызывают дегенеративные изменения спирального органа, отдельных звеньев слуховой рефлекторной дуги и соответствующих ядер продолговатого мозга, чему часто способствует повышенная их проходимость в эндо- и перилимфу через гематолабиринтный барьер в результате местных воспалительных процессов, при значительно более медленном выведении из этой области, чем из крови.При назначении этих антибиотиков внутрь нередки диспепсические явления. Могут возникать аллергические осложнения, хотя реже, чем при лечении препаратами пенициллина.

Источник : ( Ссылка ), 

По количеству «упоминаний» в СМИ пандемия коронавируса является таким бесспорным лидером, что наверняка должна вызывать чувство зависти как у действующих политиков и чиновников, так и у тех, кто только собирается влиться в их стройные ряды. Это, пожалуй, даёт какой-то шанс на то, что с ней, как с реальным конкурентом, действительно будут бороться.

О том, что мешает реальной борьбе с этой болезнью; почему успехи в этой «войне» носят, увы, пока лишь временный и «локальный» характер, и почему вакцинация вызывает у большинства граждан нашей страны не надежду, а вопросы и опасения, — в беседе председателя редакционного совета «БИЗНЕС-ДИАЛОГ МЕДИА» Вадима ВИНОКУРОВА с Президентом «Лиги защиты врачей», врачом-неврологом, кандидатом медицинских наук Семёном ГАЛЬПЕРИНЫМ.

Подробнее

Проблемы вакцинации. Остановит ли это пандемию?

Наша страна первой в мире зарегистрировала вакцину от коронавируса. В нашей стране сделано, пожалуй, всё возможное для того, чтобы вакцинация стала доступной. Вакцинироваться, а значит защитить себя и своих близких от смертельно опасной болезни граждане нашей страны могут бесплатно, но…

Эти граждане не только не рвутся ни в поликлиники, ни в специально организованные мобильные пункты вакцинации, но и наоборот — всячески стараются такой прививки избежать. Несмотря на все объявления то о «масштабной», то о «массовой» вакцинации, статистика выдаёт довольно скромные цифры.

Цифры, которые на порядок ниже, чем в западных странах.

Подробнее

«Соединенные штаты… России?»

В Санкт-Петербурге отгремел салютами праздник «Алые паруса». Выпускники школ прощались с детством. И всё было бы хорошо, и можно было бы только радоваться за вчерашних детей, если бы не пандемия, очередная волна которой захлестнула уже в том числе и северную столицу.

Не известно, сколько «Ассолей» дождалось в эту ночь своих «капитанов Греев», но тот факт, что многие из этих детей, а также их родителей «дождутся» после такого праздника «своего» коронавируса, сомнений не вызывает.

И прощаться в ближайшие дни кому-то придётся, увы, не только с детством…

Подробнее

Исследование общей цитотоксичности антибиотиков аминогликозидного и фторхинолонового ряда на клеточных культурах

Сохранение тонкой структуры и физиологической функции роговицы является одной из важнейших задач современной клинической офтальмологии.

Роговица обеспечивает ¾ преломляющей мощности рефракционного аппарата глаза [1], а совершенная цитоархитектоника клеточных слоев, выстилающих роговицу, и кератоцитов, населяющих ее строму, позволяет обеспечить ее структуре более чем 99% прозрачности [2, 3].

Дифференцированные клетки внешнего слоя эпителия роговицы ежедневно слущиваются (в ходе естественного процесса десквамации), уступая место новым, образующимся из пролиферирующих клеток базального слоя, которые, в свою очередь, являются производными клеток-предшественников (прогениторов) и их более дифференцированного производного — транзиторных амплифицирующих клеток (ТАК).

Основным источником репопуляции пула клеток-предшественников эпителия роговицы являются лимбальные эпителиальные стволовые клетки (ЛЭСК), тесно ассоциированные с палисадами Фогта и населяющими их стромальными клетками [4, 5]. Именно микроокружение палисада лимба поддерживает стволовые клетки в недифференцированном, «спящем» состоянии до их активации внешними молекулярными сигналами [6].

После активации скорость центрипетальной миграции (в направлении от лимба к центру роговицы) клеток — производных ЛЭСК у человека составляет около 28 мкм в день [7], что позволяет восстанавливать эпителий роговицы, поврежденный внешним воздействием, в сроки от 1 до 4 сут. В процессе миграции ЛЭСК претерпевают ряд изменений, пролиферируя сначала в клетки-прогениторы, а затем в ТАК.

В случае массивной травмы лимба (повреждение более чем 70—75% его окружности) источник ЛЭСК резко оскудевает и основной вклад в регенерацию эпителиального слоя роговицы, по-видимому, вносит пул персистирующих в базальном слое роговичного эпителия ТАК [4, 8, 9]. Потенциал этого остаточного резерва невысок, что приводит к нарушению процесса эпителизации роговицы, изменению ее прозрачности и результирующей инвалидизации.

Таким образом, сохранение и поддержание регенераторного потенциала клеток роговицы глаза как при ее ятрогенной травме(фоторефракционной кератэктомии, лазерной коррекции зрения, шунтирующих операциях), так и при оперативных вмешательствах, выполняемых вследствие осложненных кератитов или повреждений роговицы иной этиологии(пенетрирующей, ламеллярной или эндотелиальной кератопластике), является первостепенной задачей офтальмолога и офтальмохирурга [10].

Любое хирургическое вмешательство сопровождается реактивным воспалением [11]. Если воспаление приобретает инфекционный характер, оно может привести к серьезным последствиям, вплоть до гибели глаза.

В современной офтальмохирургии одной из основных причин, оказывающих серьезное неблагоприятное влияние на исход операции и течение послеоперационного периода, является именно внутриглазная инфекция.

Поэтому использование топикальных антибактериальных препаратов (АБП) в современной клинической офтальмологии является неотъемлемым компонентом лекарственной терапии, как патогенетической, так и профилактической.

Назначение АБП в профилактических целях в неосложненном послеоперационном периоде в рефракционной офтальмохирургии стало рутинной практикой. При этом существующие данные в отношении эффективности этой практики противоречивы, что делает подход к выбору средства профилактики четко дифференцированным: с учетом факторов риска развития инфекционных осложнений у пациента и свойств используемого агента [12—13].

• Наиболее широкое распространение в клинической офтальмологии получили антибиотики аминогликозидной и фторхинолоновой групп, так как они обладают высокой безопасностью и эффективностью в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактериальных возбудителей офтальмоинфекций.
• Спектр показаний к профилактическому и терапевтическому назначению топикальных АБП в офтальмологии не ограничивается перечисленными выше, что значительно расширяет круг пациентов, получающих эти препараты, и актуализирует проблему выбора, который должен основываться не только на спектре активности антибиотика, но и на профиле безопасности его применения.
• В офтальмологии вопрос безопасности лекарственного средства требует особого внимания, так как локальное применение препаратов в конъюнктивальную полость, безусловно, будет воздействовать на эпителий конъюнктивы и роговицы, оказывая влияние на скорость репарации тканей [15].

Цитотоксичность АБП — широко известный факт, основанный как на доклинических, так и на клинических данных [16—18].

Клинически данное свойство может проявляться в замедлении скорости эпителизации дефекта роговицы [19], отеке роговицы [20], а также в образовании преципитатов в ее строме, что неоднократно наблюдалось при лечении кератитов и инфицированных язв роговицы [21—26].

Следует отметить, что цитотоксичность, безусловно, носит дозозависимый характер [27] и зачастую является продукт-специфичной, а большинство публикаций, описывающих негативный опыт применения АБП, относится к представителям фторхинолоновой группы антибиотиков I и II поколений — офлоксацину и ципрофлоксацину [28, 29].

По мере накопления клинического опыта применения АБП и появления новых технологий, используемых как для поиска новых молекул-кандидатов, так и для их тестирования, появляются антибиотики следующих поколений, обладающие улучшенной безопасностью и повышенной эффективностью.

С момента появления фторхинолонов IV поколения систематизированных данных о клинических проявлениях их цитотоксичности не публиковалось, что косвенно свидетельствует об улучшенном профиле их безопасности [30, 31], тем не менее все еще встречаются единичные клинические случаи, описывающие такие серьезные побочные эффекты, как отек роговицы [32].

При этом акцент озабоченности перенесен на безопасность средств доставки новых молекул, которые также могут вызывать серьезные побочные эффекты, как это было продемонстрировано в случае с биоадгезивной платформой пролонгированной доставки DuraSite, импрегнированной безифлоксацином или азитромицином, в исследовании бесшовного закрытия постоперационных дефектов роговицы [33]. В отношении аминогликозидных антибиотиков, в частности препаратов III поколения, на сегодняшний день не имеется клинических данных по цитотоксичности.

Оценка цитотоксичности антибиотиков является немаловажным аспектом.

В последние годы в научной литературе появились публикации, в которых представлены данные об оценке цитотоксичности, полученные в экспериментальных исследованиях in vitro с использованием клеточных культур.

Анализ научных публикаций, в которых приводятся сравнительные данные по оценке токсического воздействия офтальмологических антибиотиков на различные клеточные структуры глаза, показал, что в настоящее время единого мнения по данному вопросу нет [34].

Исследования на клеточных культурах позволяют проводить количественную оценку цитотоксичности АБП и имеют практическое значение при выборе и обосновании применения лекарственных препаратов.

Цель данного исследования — сравнить общее цитотоксическое действие на клеточные культуры аминогликозидного антибиотика III поколения — нетилмицина, II поколения — тобрамицина и фторхинолонового антибиотика II поколения — ципрофлоксацина.

В качестве тест-систем в исследовании были использованы 3 типа клеток: клетки постоянной трансформированной клеточной линии СНО-К1 (клетки опухоли яичника китайского хомячка), нормальные фибробласты кожи (ФК) человека и клетки постоянной трансформированной клеточной линии Clone 1−5С-4 (клетки нормальной конъюнктивы человека).

Выбор данных клеточных культур обусловлен тем, что к общей токсичности чувствительны все клетки, независимо от их происхождения и специализации в организме.

Клетки CHO-К1, имеющие высокую эффективность клонирования и стабильный уровень спонтанных мутаций, активно применяются в качестве модельной тест-системы для скрининга потенциальной мутагенности и канцерогенности у млекопитающих (OECD, Test № 476: 1997, IDT). Нормальные Ф.К.

, сохраняющие на протяжении всего срока культивирования постоянный диплоидный набор хромосом и характерную морфологию, являются одной из наиболее перспективных тест-систем для биохимико-токсикологических исследований in vitro. Клетки нормальной конъюнктивы человека широко используются в качестве тест-системы в офтальмологических исследованиях.

Клетки постоянной трансформированной клеточной линии СНО-К1, выделенные из яичника китайского хомячка, получены из Российской коллекции клеточных культур позвоночных Института цитологии РАН (Санкт-Петербург).

Клетки культивировали в питательной среде F12 («Биолот», Россия) с добавлением 10% эмбриональной сыворотки крупного рогатого скота (fetal bovine serum, FBS) («HyClone», США) и 1% пенициллин-стрептомицина («Gibco by Life Technologies», США).

Нормальные ФК человека были выделены в Институте цитологии РАН (Санкт-Петербург) из фрагментов кожи лица взрослых доноров, полученных в результате косметологических операций.

В работе были использованы клетки 3—5-го пассажей.

Клетки культивировали в питательной среде ДМЕМ/F12 («Биолот», Россия) с добавлением 10% FBS («HyClone», США) и 1% пенициллин-стрептомицина («Gibco by Life Technologies», США).

Клетки постоянной трансформированной клеточной линии Clone 1−5С-4 (клетки нормальной конъюнктивы человека) были получены из коллекции НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН (Москва). Клетки культивировали в питательной среде Игла МЕМ («Биолот», Россия) с добавлением 10% FBS («HyClone», США) и 1% пенициллин-стрептомицина («Gibco by Life Technologies», США).

Все типы клеток культивировали при 37 °C в СО2-инкубаторе в атмосфере 5% СО2.

Действие антибиотиков на клеточные культуры выявляли по их влиянию на жизнеспособность клеток, культивируемых в питательных средах с добавлением исследуемых препаратов. Для определения жизнеспособности клеток использовали количественные и качественные методы оценки.

Количественная оценка — метод клонирования клеток и колориметрический метод оценки их пролиферации; качественная оценка — прижизненное визуальное наблюдение под инвертированным микроскопом за морфологическим состоянием клеток в процессе культивирования с их фотофиксацией в момент наблюдения.

В основе метода лежит способность клеток образовывать колонии, представляющие собой клоны, как потомство одной изначальной клетки. Четкие клоны образуются при редком посеве отдельных клеток.

Эффективность образования колоний (эффективность колониеобразования, или эффективность клонирования) определяется процентным отношением числа образовавшихся колоний (клонов) через N суток культивирования к числу посеянных клеток.

Эффективность образования колоний (клонов) характеризует жизнеспособность клеток в данных условиях культивирования.

Влияние тестируемых препаратов на эффективность клонирования проверяли на клетках линии СНО-К1, которые высевали на чашки Петри диаметром 3 см в 2 мл питательной среды F12 («Биолот», Россия) с добавлением 10% FBS («HyClone», США).

Культивирование проводили при 37 °C в СО2-инкубаторе в газовой среде с 5% СО2. Тестируемые препараты добавляли в питательную среду в момент посева клеток. Контролем служили клетки той же линии CHO-К1, культивируемые в стандартных условиях без добавления препаратов. Срок культивирования составил 5 сут.

Колонии, образовавшиеся за это время, фиксировали в 70% растворе этанола и окрашивали 0,1% раствором генцианового фиолетового (генцианвиолет).

Эффективность клонирования определяли как выраженную в процентах долю числа сформировавшихся колоний, состоящих из 10 и более клеток, по отношению к числу посеянных клеток. Различия считали статистически достоверными при уровне значимости p

Амикацин : инструкция по применению

Все аминогликозиды способны индуцировать ототоксичность, почечную токсичность и нервно-мышечную блокаду.

Эти токсичности встречаются чаще у пациентов с почечной недостаточностью, у пациентов, получающих другие ототоксические или нефротоксичные лекарственные средства, и у пациентов, получающих лечение амикацином в течение более длительных периодов времени и / или с более высокими дозами, чем рекомендовано.

Следует проявлять осторожность у пациентов с ранее существовавшей почечной недостаточностью или ранее существовавшим слуховыми или вестибулярными нарушениями. Следует соблюдать предостережения по дозированию и проводить адекватную гидратацию.

У пациентов с нарушенной функцией почек или уменьшенной клубочковой фильтрацией функция почек должна оцениваться обычными методами до терапии и периодически во время терапии.

Чтобы избежать аномально высоких уровней амикацина в крови и минимизировать риск ототоксичности, должны быть уменьшены суточные дозы и/или удлинен интервал между дозами в соответствии с концентрациями креатинина в сыворотке крови.

Регулярный мониторинг концентрации лекарственного средства в сыворотке и функции почек особенно важен у пожилых пациентов, которые могут иметь пониженную функцию почек, не проявляющуюся по результатам обычных скрининговых тестов, т.е. концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови.

Если ожидается, что терапия будет продолжаться семь дней или более у пациентов с почечной недостаточностью или 10 дней у других пациентов, перед лечением рекомендуется сделать аудиограмму и контролировать ее во время терапии. Амикацин следует отменить, если развивается шум в ушах или субъективная потеря слуха или если контрольные аудиограммы показывают значительную потерю ответа на звук высокой частоты.

Изменения функции почек обычно обратимы, когда применение лекарственного средства прекращался.

Токсичное воздействие на восьмой черепно-мозговой нерв может приводить к потере слуха, потере равновесия или к тому и другому. Амикацин, в первую очередь, влияет на слуховую функцию. Кохлеарный неврит слухового нерва включает в себя высокочастотную глухоту и обычно возникает до того, как клиническая потеря слуха может быть обнаружена путем аудиометрического тестирования.

Риск токсичности, вызванной аминогликозидом, выше у пациентов с нарушением почечной функции и у тех, кто получает высокие дозы, или у тех, чья терапия длится более 5-7 дней. Первой может случаться высокочастотная глухота.

Может наблюдаться головокружение, которое свидетельствует о вестибулярных нарушениях. Другие симптомы нейротоксичности, проявляющейся вестибулярной и/или слуховой ототоксичностью, могут включать онемение, ощущения покалывания на коже, подергивание мышц и судороги.

Риск ототоксичности аминогликозидов увеличивается с повышением степени воздействия в результате либо персистенции высоких пиковых концентраций, либо постоянно высокого уровня в сыворотке крови.

Пациенты, у которых развиваются кохлеарные или вестибулярные нарушения, могут не иметь симптомов во время терапии, на основании которых можно было бы предупредить развитие токсического повреждения восьмой пары нервов.

Полная или частичная необратимая двусторонняя глухота или головокружения могут наблюдаться после прекращения применения лекарственного средства. Обычно ототоксичность, индуцированная аминогликозидом, необратима.

Применение амикацина у пациентов с аллергией на аминогликозиды или у пациентов, которые могут иметь субклинические признаки нарушения функции почек или повреждения восьмой пары нервов, вызванные предшествующим назначением нефротоксичных и/или ототоксичных средств, таких как стрептомицин, дигидрострептомицин, гентамицин, тобрамицин, канамицин, беканамицин, неомицин, полимиксин В, колистин, цефалоридин или биомицин следует рассматривать с осторожностью, поскольку токсичность может суммироваться. У этих пациентов амикацин следует применять только в том случае, если, по мнению врача, терапевтические преимущества перевешивают потенциальные риски.

• Сообщалось о макулярном инфаркте, иногда приводящем к постоянной потере зрения, после внутриглазного введения (инъекции в глаз) амикацина.
• При соблюдении рекомендуемых мер предосторожности и доз амикацина частота токсических реакций, таких как шум в ушах, головокружение и частичная обратимая глухота, кожная сыпь, лихорадка, головная боль, парестезия, тошнота и рвота являются низкими.
• Сообщалось о мочевых признаках почечного раздражения (альбумин, красные или белые клетки), азотемия и олигурия, хотя они встречаются редко.

Перед назначением амикацина определяют чувствительность выделенных возбудителей, используя диски, содержащие 30 мкг амикацина. При диаметре свободной от роста зоны 17 мм и более микроорганизм считается чувствительным, от 15 до 16 мм — умеренно чувствительным, менее 14 мм — устойчивым.

Концентрация амикацина в плазме не должна превышать 25 мкг/мл (терапевтической является концентрация 15-25 мкг/мл).

Зарегистрированы случаи нервно-мышечной блокады и респираторного паралича после парентеральной инъекции, местной инстилляции (при ортопедическом и абдоминальном орошении или при местном лечении эмпиемы), пероральном применении аминогликозидов.

Возможность респираторного паралича следует учитывать, если аминогликозиды вводили любым путем, особенно у пациентов, получающих анестетики, нервно-мышечные блокаторы, или у пациентов, получавших массивные переливания цитратной крови.

Если происходит нервно-мышечная блокада, рекомендуется вводить соли кальция, которые могут ликвидировать респираторный паралич, но механическая респираторная помощь может все-таки потребоваться. Нервно-мышечная блокада и мышечный паралич были продемонстрированы у лабораторных животных при высоких дозах амикацина.

Амикацин не следует применять у пациентов с миастенией гравис. Аминогликозиды следует применять с осторожностью у пациентов с мышечными расстройствами, такими как паркинсонизм, поскольку эти лекарственные средства могут усугубить слабость мышц из-за их потенциального курареподобного эффекта на нервно-мышечное соединение.

В период лечения необходимо не реже 1 раза в неделю контролировать функцию почек, слухового нерва и вестибулярного аппарата.

Вероятность развития нефротоксичности выше у больных с нарушением функции почек, а также при назначении высоких доз или его применении в течение длительного времени >5-7 дней (у этой категории больных может потребоваться ежедневный контроль функции почек).

Почечная токсичность не зависит от максимальных (пиковых) концентраций в плазме (Стах) амикацина. Пациенты должны быть хорошо гидратированы во время лечения и почечная функция должна оцениваться обычными методами до начала терапии и ежедневно в течение курса лечения.

Уменьшение дозировки требуется, если появляются признаки почечной дисфункции, такие как наличие патологических изменений в моче, снижение клиренса креатинина, снижение удельного веса мочи, увеличение уровня мочевины крови, креатинина в сыворотке крови или олигурия.

Если азотемия увеличивается или если прогрессирует снижение диуреза, лечение следует прекратить.

У пожилых пациентов может быть снижена почечная функция, что может проявляться в обычных скрининговых тестах, таких как концентрация мочевины или креатинина в сыворотке. При этом более полезным может быть определение клиренса креатинина. Мониторинг почечной функции у пожилых пациентов во время лечения аминогликозидами особенно важен.

Функции почек и восьмой пары черепных нервов следует тщательно контролировать, особенно у пациентов с известной или предположительной почечной недостаточностью в начале терапии, а также у тех, чья почечная функция изначально нормальна и у которых развиваются признаки почечной дисфункции во время терапии.

Когда это возможно, рекомендуется контролировать концентрацию амикацина в сыворотке крови для обеспечения адекватных концентраций и для предотвращения потенциально токсичных уровней. Рекомендуется регулярно контролировать общий анализ мочи, концентрацию мочевины и креатинина в сыворотке крови или клиренс креатинина.

Если возможно, делать аудиограммы особенно у пациентов с высоким риском развития токсичности. Доказательства ототоксичности (головокружение, в том числе вестибулярное головокружение, шум в ушах, звон в ушах и потеря слуха) или нефротоксичности требуют отмены лекарственного средства или корректировки дозы.

Параллельного и/или последовательного системного, перорального или местного использования других нейротоксичных или нефротоксичных лекарственных средств, в частности бацитрацина, цисплатина, амфотерицина В, цефалоридина, паромомицина, виомицина, полимиксина В, колистина, ванкомицина или других аминогликозидов, следует избегать.

Другие факторы, которые могут увеличить риск токсичности — это пожилой возраст и обезвоживание.

1. Аминогликозиды следует применять с осторожностью у недоношенных и новорожденных детей из-за незрелости почек у этих пациентов и, как следствие, удлинения периода полувыведения этих лекарственных средств.
2. При неудовлетворительных аудиометрических тестах дозу лекарственного средства снижают или прекращают лечение.
3. Пациентам с инфекционно-воспалительными заболеваниями мочевыводящих путей рекомендуется принимать повышенное количество жидкости при адекватном диурезе.

При отсутствии положительной клинической динамики следует помнить о возможности развития резистентных микроорганизмов. В подобных случаях необходимо отменить лечение и начать проведение соответствующей терапии.

• Амикацин содержит натрия метабисульфит, который может изредка вызывать тяжелые реакции гиперчувствительности и бронхоспазм.
• Амикацин в дозировке 2 мл содержит 0,504 мМоль или 11,54 мг натрия, в дозировка 4 мл — 1,008 мМоль или 23,08 мг натрия, что необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограниченным поступлением натрия.
• Применение в период беременности или кормления грудью
• Беременность
• Применение амикацина при беременности и у новорожденных возможно только по жизненным показаниям и под наблюдением врача.

В литературе встречаются ограниченные сведения по использованию аминогликозидов во время беременности. Аминогликозиды могут вызывать повреждения плода.

Амикацин проникает через плаценту, и может приводить, как сообщалось, к полной необратимой двусторонней врожденной глухоте у детей, чьи матери получали стрептомицин во время беременности.

Хотя побочные эффекты на плод или новорожденных не отмечались у беременных женщин, получавших другие аминогликозиды, существует вероятность причинения им вреда. Если Амикацин используется во время беременности или если пациент забеременеет при приеме этого препарата, пациент должен быть проинформирован о потенциальной опасности для плода.

Кормление грудью

Не установлено, проникает ли амикацин в грудное молоко. Необходимо принять решение или о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии. Фертильность

В доклинических исследования репродуктивной токсичности не выявили влияния амикацина на фертильность или на развитие плода у мышей и крыс.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

Не изучено влияния амикацина на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. В связи с появлением некоторых побочных реакций (см. Побочное действие) способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами может быть нарушена.

1. Срок годности
2. 2 года.
3. Условия хранения

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

• Условия отпуска из аптек
• Отпускается по рецепту врача.
• Упаковка

По 2 мл или 4 мл в ампулах из бесцветного стекла. По 5 ампул во вкладыш из пленки поливинилхлоридной. По 2 вкладыша вместе с инструкцией по применению в пачке из картона коробчатого (при необходимости с ножом для вскрытия ампул).

1. Упаковка для стационаров.
2. 10 контурных ячейковых упаковок с ампулами вместе с инструкциями по применению помещают в коробку из картона для потребительской тары.
3. Производитель
4. СОАО «Ферейн»,

Республика Беларусь, 220014, г. Минск, пер. С. Ковалевской, 52 а,

тел.+ 375 17 213-16-37, +375 17 213-12-58; тел./факс + 375 17 222-92-18.