Полимиксины

 Название фармакологической группы: Полимиксины.

 В группу полимиксинов входят антибиотики, образуемые споровой палочкой Bacillus polymyxa, — полимиксин В и полимиксин М.

 J01XB.

 На микробную клетку полимиксины действуют бактерицидно. Подобно катионным детергентам они нарушают осмотическую целостность клеточных мембран путем взаимодействия с липополисахаридами и фосфолипидами наружной мембраны. Они конкурентно вытесняют двухвалентные катионы (кальций и магний) из фосфатных групп мембранных липидов. Нарушение клеточных барьеров приводит к выведению внутриклеточных компонентов клетки и ее гибели.  Резистентность к полимиксинам развивается редко, в связи с чем они сохраняют активность в отношении полирезистентных штаммов P. aeruginosa и Enterobacteriaceae.

 Антимикробная активность. Полимиксины активны в отношении грамотрицательных микроорганизмов: P. aeruginosa, множественноустойчивых штаммов энтеробактерий (эшерихий, клебсиелл, энтеробактеров, йерсиний, сальмонелл, шигелл), холерных вибрионов, H. influenzae, B. pertussis.

 Устойчивы к этой группе антибиотиков: новые (бенгальские) штаммы V. cholerae. V. El. Tor, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, Brucella spp.

 Среди энтеробактерий проявляют резистентность Proteus spp., Serratia spp. грамотрицательные неспорообразующие анаэробы (Prevotella, Fusobacterium spp.) умеренно чувствительны к полимиксинам; B. fragilis – устойчивы.

 Полимиксины не всасываются при приеме внутрь, назначаются в/в, в/м, местно, в виде растворов, мазей, кремов, аэрозолей.  Полимиксин М применяют только внутрь и местно на пораженные участки кожи (парентеральное введение не разрешено).  После однократного в/м введения 50 мг полимиксина В T1/2 в крови этого ЛС составляет 6 ч; Cmax в крови достигается в течение двух часов, причем значения максимальных концентраций в крови подвержены индивидуальным колебаниям в пределах от 1-2 до 8 мг/л с медленным снижением концентраций в течение 8-12 часов.  Полимиксины плохо проникают в ткани и жидкости организма, что объясняется большой величиной их молекулы. Не обнаруживаются в плевральной, синовиальной жидкостях; не проникают через ГЭБ. Распределяются в ткани почек, легких, печени. Диффундируют через плацентарный барьер и в концентрации 1 мг/кг обнаруживаются в тканях плода.  Полимиксины выводятся из организма путем клубочковой фильтрации. Выведение полимиксина В в начальной фазе замедлено (только 0,1% выделяется в течение первых 12 ч). Концентрации в моче колеблются от 20 до 100 мг/л. Всего с мочой выделяется около 67% полимиксина В, введенного в/м, и 75% — в/в.  При нарушении выделительной функции почек наблюдается кумуляция полимиксинов. В моче они обнаруживаются в течение 2-3 дней после окончания лечения.

 Полимиксины не метаболизируются печенью и не экскретируются желчью.

 1. Тяжелые инфекции, вызываемые P. aeruginosa или грамотрицательными множественными устойчивыми возбудителями.  2. При непереносимости других антимикробных ЛС.  3. При отсутствии эффекта лечения другими, менее токсичными антимикробными ЛС у пациентов с нарушенным иммунитетом и агранулоцитозом.  4. Сепсис (ЛС второго ряда).  В связи с внедрением в последние два десятилетия в медицину менее токсичных антибиотиков (цефалоспорины III поколения, современные аминогликозиды, фторхинолоны) полимиксины при лечении тяжелых инфекций заняли место ЛС второго ряда. Они применяются при лечении сепсиса, пиелонефрита и других инфекций, вызванных множественно устойчивыми штаммами энтеробактерий и псевдомонад при отсутствии эффекта других антибиотиков, применяемых по этим показаниям.  Неудачи в лечении псевдомонадной инфекции полимиксинами чаще всего обусловлены неправильным бактериологическим диагнозом, выделением устойчивых к их действиям возбудителей: Stenotrophomonas, Burkholderia, Flavobacterium, Serratia, Enterococcus.  Полимиксин В в высоких суточных дозах (400-800 мг) входит в состав схем для селективной деконтаминации при подготовке к операциям на толстой кишке, что обеспечивает быструю эрадикацию чувствительных к его действию аэробных возбудителей при сохранении анаэробных.  Полимиксин В применяется местно в комбинации с другими антибиотиками (бацитрацином, неомицином) в виде мазей, кремов, растворов для орошения ран, аэрозолей, глазных капель.  Преимущества местной лекарственной формы полимиксина В перед другими антимикробными ЛС обусловлены отсутствием развития устойчивости в процессе лечения и хорошей переносимостью даже при длительном использовании и применении повторными курсами.

 Полимиксин В широко применяется местно и внутрь. В лекарственных формах, аналогичных описанным для полимиксина В, назначается по тем же показаниям.

 * Гиперчувствительность.  * Почечная недостаточность.  * Миастения – опасность блокады нейромышечной проводимости (при обработке растворами послеоперационных ран).  * Кишечные инфекции.

 * У новорожденных в связи с повышенной проницаемостью слизистой кишечника и возможностью проявления токсического действия противопоказано введение внутрь.

 1. Антимикробная активность полимиксинов пропорциональна токсичности, поэтому нельзя превышать дозы, рекомендуемые инструкцией.  2. При появлении признаков нефротоксичности следует контролировать состояние функции почек каждые 3 дня. Необходимо мониторировать содержание полимиксинов в крови (не выше 2 мг/л).  3. Пациентам, имевшим предшествующие заболевания почек, полимиксины назначают по модифицированным схемам при контроле лабораторных показателей, характеризующих выделительную функцию почек.

 4. Даже в рекомендованных дозах, рассчитанных на кг массы тела. Возможна передозировка. Более точным является расчет доз полимиксинов на поверхности тела, что лучше коррелирует со скоростью клубочковой фильтрации и объемом циркулирующей крови.

 Беременность, кормление грудью.  Полимиксин В проходит через плаценту и может оказывать токсическое действие на плод, в том числе при применении в форме ушных капель; возможно также проявление его токсичности при кормлении грудью.  Педиатрия.  У новорожденных в связи с повышенной проницаемостью слизистой кишечника и возможностью проявления токсического действия противопоказано введение внутрь.  Гериатрия.  У пациентов пожилого возраста в связи с возрастным снижением выделительной функции почек может наблюдаться замедление выведения ЛС, а также возрастать риск развития нейро- и нефротоксических побочных эффектов.  Нарушение функции почек.  При нарушении функции почек необходимо корректировать режим применения полимиксинов в связи с повышением риска развития побочных эффектов. При лечении следует контролировать экскреторную функцию (определение концентрации креатинина в сыворотке, в моче – каждые 3 дня).  У пациентов с почечной недостаточностью в связи с кумуляцией ЛС схемы лечения модифицируются в зависимости от концентрации антибиотика в крови путем уменьшения доз или увеличения интервалов между введениями.

 У пациентов в состоянии анурии T1/2 полимиксина В удлиняется до 2-3 дней и более, интервал между введениями увеличивается до 5-7 дней. В связи с диализуемостью ЛС рекомендуется вводить дополнительно 1-2 мг/кг полимиксина В после каждого сеанса перитонеального диализа, проводимого дважды в неделю.

 Нежелательные сочетания.  1. Аминогликозиды.  2. Ванкомицин.  3. Амфотерицин В.  4. Миорелаксанты.  5. Анестетики.  6. Нейротропные ЛС.  При одновременном приеме с аминогликозидами, ванкомицином, амфотерицином В повышается риск нейротоксичности; с миорелаксантами, анестетиками, нейротропными препаратами – риск апноэ.

 Полимиксины проявляют синергидное действие с рифампицином в отношении Serratia spp.; с хлорамфениколом или ко-тримоксазолом – в отношении P. aeruginosa.

 Побочные эффекты, требующие внимания.  Почки (часто): протеинурия, гематурия, появление в моче цилиндров и крови.  Преимущественным осложнением при лечении полимиксинами является нефротоксичность. Она наблюдается у 20% пациентов и более. Развивается в течение первых 4 дней лечения. Первыми признаками осложнения являются повышение уровней мочевины и креатинина в крови. В результате прогрессивно нарастающих изменений функций почек возможно развитие острого канальцевого некроза.  Полимиксин В может проявлять нефротоксичность при дозе 3 мг/кг/сут; в более низких дозах – при уже существующем поражении почек.  Применение полимиксинов в дозах, превышающих рекомендуемые, потенциально опасно в связи с возможным развитием острой почечной недостаточности, обусловленной канальцевым некрозом.  ЦНС:  1. Головокружения, расстройство чувствительности, парестезии (особенно выраженные на лице); тошнота, рвота, мышечная слабость, периферические нейропатии.  2. Спутанность сознания, психозы, судороги, атаксия (чаще возникают при передозировке ЛС или нарушении функции почек).  3. Обратимая нейромышечная блокада (тяжесть зависит от дозы антибиотика).  Нейропатии возникают, как правило, в первые 4 дня лечения и исчезают после его прекращения. Нейротоксические реакции чаще развиваются при анемии в связи с большей чувствительностью пациентов с хроническими заболеваниями крови к действию токсических агентов.  Полимиксин В может всасываться с поврежденной поверхности слизистой оболочки, индуцируя осложнения в виде нарушения нейромышечной проводимости.  При применении ушных капель полимиксина В могут наблюдаться нейротоксические реакции, а также глухота (при длительном применении ушных капель, особенно у пациентов с перфорацией барабанной перепонки). Профилактика развития нейротоксичности в этом случае заключается в контроле сохранности барабанной перепонки и ограничении продолжительности лечения. Сыпи и лихорадка могут возникать и при интраназальном введении раствора полимиксина В.  Глухота.  Реакции гиперчувствительности (при ингаляционной терапии): бронхоспазм, дистресс-синдром, аллергические высыпания, лихорадка.

 Местные реакции: болезненность и инфильтраты на месте в/м введения, флебиты и перифлебиты при в/в инъекциях.

 Симптомы: усиление выраженности нейротоксического или нефротоксического действия с симптомами парестезии, спутанности сознания, психических расстройств, острого канальцевого некроза.  Лечение: немедленная отмена ЛС, гемотрансфузия, возможен перитонеальный диализ; при симптомах нарастающей нейротоксичности – в/в введение раствора кальция хлорида, неостигмина, ИВЛ.

42a96bb5c8a2acfb07fc866444b97bf1 Модератор контента: Васин А.С.

Полимиксин В

Polymyxin B

лиофилизат для приготовления раствора для инъекций

На один флакон:

Действующее вещество	Дозировка
25 мг	50 мг
Полимиксина В сульфат в пересчёте на сумму полимиксинов В1, В2, В3 и B1-I	25,00 мг	50,00 мг

Порошок или пористая масса в виде таблетки, цельная или раскрошенная, белого или почти белого цвета.

Антибиотик, продуцируемый спорообразующими бактериями Bacillus polymyxa. Каждый мг очищенного полимиксина В основания эквивалентен 10000 ЕД полимиксина В. Оказывает бактерицидное действие, связанное с нарушением целостности мембраны микробной клетки. Адсорбируется на фосфолипидах мембраны, увеличивает её проницаемость, вызывает лизис бактерий.

Активен в отношении большинства грамотрицательных бактерий, в том числе Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., Shigella spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae, Enterobacter spp. Умеренно чувствительны Fusobacterium spp. и Bacteroides spp. (в том числе Bacteroides fragilis).

He действует на кокковые аэробные (Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (в том числе Streptococcus pneumoniae), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis) и анаэробные микроорганизмы, Corynebacterium diphtheriae, на большинство штаммов Proteus spp., Mycobacterium tuberculosis и грибы.

Устойчивость развивается медленно, но является перекрёстной с колистином и полимиксином Е.

При внутримышечном введении максимальные концентрации в плазме крови, составляющие 2-7 мг/мл, достигаются через 1-2 ч; при в/в введении в дозе 2-4 мг/кг максимальные концентрации в плазме крови — 2-8 мг/мл. Связь с белками плазмы — 50 %.

Плохо проникает через тканевые барьеры, не проникает через гематоэнцефалический барьер. В небольших количествах проникает через плаценту и в грудное молоко. Не метаболизируется. Выводится почками в неизменённом виде (60 % в течение 3-4 дней) и через кишечник.

Период полувыведения составляет 3-4 ч, при тяжёлой почечной недостаточности — 2-3 суток. При повторном введении кумулирует.

Тяжелые инфекции, вызванные чувствительными к полимиксину В грамотрицательными микроорганизмами с множественной устойчивостью к другим антибиотикам: сепсис, бактериемия, менингит (вводится интратекально), пневмония, генерализованная раневая инфекция.

Повышенная чувствительность к полимиксинам, миастения.

Хроническая почечная недостаточность.

Полимиксин В противопоказан при беременности.

При необходимости применения препарата в период лактации следует отказаться от грудного вскармливания.

• Внутривенно, внутримышечно, интратекально.
• Внутривенное введение: для взрослых и детей (старше 1 года) с нормальной функцией почек суточная доза — 1,5-2,5 мг/кг (принимая во внимание, что 1 мг очищенного полимиксина В основания эквивалентен 10000 ЕД полимиксина В) в 2 введения с интервалом 12 ч.
• Максимальная суточная доза не должна превышать 2,5 мг/кг.
• У детей младше 1 года с нормальной функцией почек при необходимости суточная доза может быть увеличена до 4 мг/кг, которую делят на 2 введения и вводят с интервалом 12 ч.
• Для приготовления раствора для внутривенного введения взрослым 50 мг препарата растворяют в 300-500 мл 5 % раствора декстрозы и вводят капельно, со скоростью 60-80 кап/мин.
• У детей дозу препарата, предназначенную для внутривенного введения растворяют в 30-100 мл 5-10 % раствора декстрозы.
• Внутримышечное введение (только при невозможности внутривенного введения): для взрослых и детей (старше 1 года) с нормальной функцией почек суточная доза — 2,5-3 мг/кг в 3-4 введения каждые 6-8 ч.
• У детей до 1 года с нормальной функцией почек при необходимости суточная доза может быть увеличена до 4 мг/кг, которую делят на 4 введения и вводят с интервалом 6 ч.
• Для приготовления раствора для внутримышечного введения 50 мг препарата растворяют в 2 мл 1 % раствора прокаина, воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида.

Интратекальное введение (является терапией выбора при менингите, вызванном Pseudomonas aeruginosa): взрослым и детям (старше 2 лет) — 5 мг 1 раз в сутки в течение 3-4 дней, затем через день ещё в течение 2 нед.

после получения отрицательного результата бактериологического посева и нормализации концентрации глюкозы в спинномозговой жидкости; детям до 2 лет — 2 мг 1 раз в сутки в течение 3-4 дней или по 2,5 мг 1 раз в 2 дня.

Затем в дозе 2,5 мг через день ещё в течение 2 недель после получения отрицательного результата бактериологического посева и нормализации концентрации глюкозы в спинномозговой жидкости.

Перед введением препарат (50 мг) растворяют в 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (концентрация приготовленного раствора 5 мг/мл).

У пациентов с нарушением функции почек дозу препарата уменьшают и увеличивают интервал между введениями в соответствии с клиренсом креатинина (при клиренсе креатинина 20-50 мл/мин применяют 75-100 % от дозы при нормальной функции почек с интервалом между введениями 12 ч; при клиренсе креатинина 5-20 мл/мин применяют 50 % от дозы при нормальной функции почек с интервалом между введениями 12 ч; при клиренсе креатинина менее 5 мл/мин применяют 15 % от дозы при нормальной функции почек с интервалом между введениями 12 ч.).

Симптомы: паралич дыхательных мышц, ототоксичность, нефротоксичность.

Лечение: поддерживающая и симптоматическая терапия.

Одновременное применение с недеполяризующими миорелаксантами (угроза развития паралича дыхательных мышц) и другими нейротоксичными препаратами не рекомендуется.

При одновременном использовании наблюдается синергизм действия с хлорамфениколом, карбенициллином, тетрациклином, сульфаниламидами и триметопримом в отношении Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp., Serratia spp.; с ампициллином — в отношении большинства грамотрицательных бактерий.

При сочетании с аминогликозидами (канамицином, стрептомицином, неомицином, гентамицином) повышается риск развития ото- и нефротоксичности, а также блокады нервно-мышечной передачи. Повышает нефротоксичность амфотерицина В.

Фармацевтически несовместим с натриевой солью ампициллина, хлорамфениколом, антибиотиками группы цефалоспоринов, тетрациклином и растворами аминокислот, гепарином; их не следует смешивать в одном шприце или инфузионной среде.

При инфекциях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами (Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa и др.), назначают только при устойчивости возбудителя к другим менее токсичным противомикробным препаратам.

1. При длительном лечении необходимо контролировать функцию почек 1 раз в 2 дня.
2. Парентерально применяют только в условиях стационара.
3. Внутримышечные инъекции болезненны, поэтому для приготовления раствора для в/м введения рекомендуется использовать местный анестетик (1 % раствор прокаина).
4. Псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile, может появляться как на фоне длительного применения, так и через 2-3 недель после прекращения лечения; проявляется диареей, лейкоцитозом, лихорадкой, болями в животе (иногда сопровождающимися выделением с каловыми массами крови и слизи).
5. При возникновении этих явлений в лёгких случаях достаточно отмены лечения и применения ионообменных смол (колестирамин, колестипол), в тяжёлых случаях показано возмещение потери жидкости, электролитов и белка, назначение ванкомицина или метронидазола.
6. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.
7. Проявлениями побочного действия полимиксина В могут быть нарушения функции почек (нефротоксичность) и нервной системы (нейротоксичность), риск развития которых выше у пациентов с хронической почечной недостаточностью и/или при одновременном применении с другими лекарственными препаратами, обладающими нейротоксическими и/или нефротоксическими свойствами.
8. Полимиксин В следует применять с осторожностью при хронической почечной недостаточности.
9. Следует избегать одновременного применения препарата Полимиксин В с другими нейро- и нефротоксичными препаратами.

В период лечения препаратом следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление транспортными средствами, работа с движущимися механизмами, работа диспетчера, оператора).

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 25 мг и 50 мг.

В защищённом от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать после истечения срока годности.

• Антибиотик-полипептид циклический
• J01XB02

Полимиксин В

Полимиксин В – антибиотик полициклической структуры, оказывает бактерицидное действие.

Форма выпуска и состав

Полимиксин В выпускается в форме лиофилизата для приготовления раствора для инъекций: пористая масса в виде порошка или таблетки, почти белого или белого цвета [по 25 мг или 50 мг в стеклянных флаконах объемом 5 мл, в картонной пачке 1 флакон в комплекте с растворителем (в ампулах по 5 мл или 10 мл – 1 или 2 шт.) или без него; в картонной пачке 5 флаконов в комплекте с растворителем (по 5 мл или 10 мл – 5 шт.) или без него].

В 1 флаконе с лиофилизатом содержится действующее вещество: полимиксина В сульфат (в пересчете на сумму полимиксина В1, B1-I, В2, В3) – 25 мг или 50 мг.

Растворитель: вода для инъекций.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Полимиксин В – антибактериальный препарат с бактерицидным действием.

Активное вещество продуцируется спорообразующими бактериями Bacillus polymyxa, 1 мг очищенного полимиксина В основания соответствует содержанию 10 000 ЕД (единица действия) полимиксина В.

Механизм действия препарата обусловлен его способностью к адсорбции на фосфолипидах мембраны микробной клетки, что приводит к увеличению проницаемости и нарушению целостности мембраны, вызывая лизис бактерий.

Чувствительность к Полимиксину В проявляет большинство грамотрицательных бактерий, включая Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Shigella speciales (spp.), Enterobacter spp., Salmonella spp., Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Bordetella pertussis.

Умеренную активность проявляет к Fusobacterium spp., Bacteroides fragilis и другим Bacteroides spp.

Полимиксин В не активен в отношении анаэробных микроорганизмов, грибов, кокковых аэробных микроорганизмов (Streptococcus spp., включая Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus spp., Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae), грамположительных бактерий Corynebacterium diphtheriae, большинства штаммов Proteus spp. и Mycobacterium tuberculosis.

Понижение чувствительности к препарату происходит медленно. Полная перекрестная устойчивость наступает с полимиксином Е и колистином.

Фармакокинетика

После внутримышечного (в/м) введения максимальная концентрация (Cmax) полимиксина В сульфата в плазме крови достигается через 1–2 часа и составляет 2–7 мг/мл. На фоне внутривенного (в/в) введения в дозе 2–4 мг на 1 кг веса больного Cmax в плазме крови составляет 2–8 мг/мл.

• Связывание с белками плазмы – 50% от введенной дозы.
• Через тканевые барьеры, включая плаценту, проникает плохо, не преодолевает гематоэнцефалический барьер, в грудное молоко поступает в малых количествах.
• Активное вещество не метаболизируется, имеет свойство накапливаться при повторном введении.
• Период полувыведения (T1/2) составляет 3–4 часа.
• Выводится в неизмененном виде: через почки в течение 72–96 часов – 60%, оставшаяся часть – через кишечник.
• При тяжелой степени почечной недостаточности T1/2 может составлять от 48 до 72 часов.

Показания к применению

Согласно инструкции, Полимиксин В применяется для лечения следующих тяжелых инфекционных заболеваний и состояний, вызванных чувствительными грамотрицательными микроорганизмами с множественной устойчивостью к воздействию других антибиотиков: пневмония, менингит, сепсис, бактериемия, генерализованная раневая инфекция.

Противопоказания

• миастения;
• период беременности;
• грудное вскармливание;
• гиперчувствительность к полимиксинам.

С осторожностью Полимиксин В следует назначать больным с хронической почечной недостаточностью.

Инструкция по применению Полимиксина В: способ и дозировка

Готовый раствор лиофилизата применяют путем в/м, в/в и интратекального введения.

Для в/в капельного введения Полимиксин В растворяют в следующих пропорциях: для взрослых – из расчета 50 мг лиофилизата на 300–500 мл 5% раствора декстрозы, для детей – индивидуальную дозу растворяют в 30–100 мл 5–10% раствора декстрозы. Скорость инфузии – 60–80 капель в минуту.

1. Для в/м введения лиофилизат растворяют из расчета на 50 мг активного вещества 2 мл воды для инъекций, 1% раствора прокаина или 0,9% раствора натрия хлорида.
2. Для интратекального введения к 50 мг препарата добавляют 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида, концентрация полученного раствора – 5 мг/мл.
3. Рекомендованное дозирование для пациентов с нормальной функцией почек:

• в/в введение: взрослые, дети в возрасте старше 1 года – из расчета по 1,5–2,5 мг на 1 кг веса больного, максимальная суточная доза – не более 2,5 мг на 1 кг. Для детей младше 1 года разрешено повышение суточной дозы с учетом клинических показаний до 4 мг на 1 кг веса. Полученную дозу делят на 2 введения с интервалом 12 часов;
• в/м введение (только в случаях невозможности в/в введения): взрослые, дети в возрасте старше 1 года – из расчета по 2,5–3 мг на 1 кг веса в день. Полученную дозу следует поделить на 3–4 введения с интервалом 6–8 часов. Для детей младше 1 года разрешено повышение суточной дозы с учетом клинических показаний до 4 мг на 1 кг веса. Кратность введения – 4 раза в день с интервалом 6 часов;
• интратекальное введение, для терапии выбора при менингите, вызванном Pseudomonas aeruginosa: взрослые, дети в возрасте старше 2 лет – в дозе 5 мг 1 раз в день. После 3–4 инъекций процедуру проводят 1 раз в 2 дня. Лечение следует продолжать в течение 14 дней после получения отрицательного ответа бактериологического посева и достижения нормального уровня концентрации глюкозы в спинномозговой жидкости. Детям в возрасте до 2 лет Полимиксин В назначают в дозе 2 мг 1 раз в день в течение 3–4 дней или по 2,5 мг 1 раз в 2 дня. При получении отрицательного результата бактериологического посева и восстановления нормального уровня глюкозы в спинномозговой жидкости больному назначают дозу 2,5 мг 1 раз в 2 дня в течение 14 дней.

При лечении пациентов с нарушенной функции почек требуется коррекция режима дозирования. Ее производят путем понижения обычной дозы Полимиксина В для пациентов с нормальной функцией почек с учетом клиренса креатинина (КК) в следующем соответствии:

• КК 20–50 мл/мин: 75–100%;
• КК 5–20 мл/мин: 50%;
• КК меньше 5 мл/мин: 15%.

Суточную дозу необходимо делить на 2 введения с интервалом 12 часов.

Побочные действия

• со стороны нервной системы: сонливость, головокружение, парестезии, атаксия, менингеальные симптомы (головная боль, покраснение лица, ригидность затылочных мышц, лихорадка, увеличение количества белка и клеток в спинномозговой жидкости), нарушение сознания, нервно-мышечная блокада;
• со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота, боль в эпигастральной области, псевдомембранозный колит;
• со стороны дыхательной системы: апноэ, паралич дыхательной мускулатуры;
• со стороны мочевыделительной системы: цилиндрурия, азотемия, протеинурия, альбуминурия, почечный тубулярный некроз;
• со стороны органов чувств: нарушение зрения;
• аллергические реакции: кожный зуд, сыпь, эозинофилия;
• местные реакции: ощущение боли в месте в/м инъекции, флебит, тромбофлебит, перифлебит;
• прочие: кандидоз, суперинфекция.

Передозировка

Симптомы: нефротоксичность, ототоксичность, паралич дыхательных мышц.

Лечение: назначение поддерживающей и симптоматической терапии.

Особые указания

Парентеральное применение препарата показано только в условиях стационара.

При Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa и других инфекциях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, Полимиксин В следует назначать в тех случаях, когда возбудитель устойчив к противомикробным препаратам с более низкой токсичностью.

Длительное лечение необходимо сопровождать регулярным контролем функции почек, который проводят 1 раз в 2 дня.

Для снижения ощущений боли при в/м введении для растворения лиофилизата рекомендуется использовать 1% раствор прокаина.

Существует риск развития псевдомембранозного колита, вызываемого Clostridium difficile. Он может возникнуть как на фоне длительного применения препарата, так и через 14–21 день после отмены терапии.

К симптомам его проявления относятся: диарея, лейкоцитоз, лихорадка, боли в животе, выделение крови и слизи с каловыми массами. При появлении этих явлений следует прекратить введение Полимиксина В.

В случае подтверждения диагноза больному назначают ионообменные смолы (колестипол, колестирамин), проводят мероприятия, направленные на восстановление водно-электролитного баланса. Показано применение ванкомицина или метронидазола.

Противопоказано использование лекарственных средств, тормозящих перистальтику кишечника.

Для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны функции почек или нервной системы рекомендуется избегать одновременного применения Полимиксина В с другими лекарственными средствами, обладающими нейротоксическими и/или нефротоксическими свойствами.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Применение Полимиксина В может вызывать сонливость, головокружение и другие нежелательные явления со стороны нервной системы, поэтому в период лечения пациентам рекомендуется с осторожностью выполнять потенциально опасные виды деятельности, включая управление транспортными средствами и работу со сложными механизмами.

Применение при беременности и лактации

Противопоказано применение Полимиксина В в период вынашивания и лактации.

В случае необходимости назначения препарата в период лактации вскармливание грудью следует прекратить.

Применение в детском возрасте

Рекомендованное суточное дозирование Полимиксина В для детей с нормальной функцией почек:

• в/в введение: в возрасте старше 1 года – из расчета по 1,5–2,5 мг на 1 кг веса ребенка, до 1 года – до 4 мг на 1 кг веса в зависимости от клинических показаний. Полученную дозу делят на 2 введения с интервалом 12 часов;
• в/м введение: в возрасте старше 1 года – по 2,5–3 мг на 1 кг веса, поделив на 3–4 введения с интервалом 6–8 часов; младше 1 года – до 4 мг на 1 кг веса, поделив на 4 введения с интервалом 6 часов;
• интратекальное введение, для терапии выбора при менингите, вызванном Pseudomonas aeruginosa: в возрасте старше 2 лет – в дозе 5 мг однократно в течение 3–4 дней. Затем процедуру производят 1 раз в 2 дня, лечение следует продолжать в течение 14 дней после получения отрицательного ответа бактериологического посева и достижения нормального уровня концентрации глюкозы в спинномозговой жидкости. В возрасте до 2 лет – по 2 мг 1 раз в день в течение 3–4 дней или по 2,5 мг 1 раз в 2 дня. При получении отрицательного результата бактериологического посева и восстановления нормального уровня глюкозы в спинномозговой жидкости больному назначают дозу 2,5 мг 1 раз в 2 дня в течение 14 дней.

При нарушениях функции почек

С осторожностью следует применять Полимиксин В для лечения больных с нарушенной функцией почек.

Назначение суточной дозы препарата производят с учетом КК: при КК 20–50 мл/мин она должна составлять 75–100% от дозы для пациентов с нормальной функцией почек, при КК 5–20 мл/мин – 50%, при КК меньше 5 мл/мин – 15%. Суточную дозу делят на 2 введения с интервалом 12 часов.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении Полимиксина В:

• недеполяризующие миорелаксанты и другие нейротоксические средства: способствуют повышению риска развития паралича дыхательных мышц, поэтому следует избегать сочетания с ними;
• ампициллин: вызывает синергизм действия в отношении большинства грамотрицательных бактерий;
• тетрациклин, хлорамфеникол, карбенициллин, сульфаниламиды, триметоприм: возникает синергизм действия в отношении Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp.;
• аминогликозиды (стрептомицин, канамицин, неомицин, гентамицин): повышают риск развития блокады нервно-мышечной передачи, нефро- и ототоксичности;
• амфотерицин В: повышает свое нефротоксическое действие.

Раствор полимиксина В сульфата фармацевтически несовместим со следующими средствами: натриевая соль ампициллина, хлорамфеникол, антибиотики группы цефалоспоринов, тетрациклин, гепарин, растворы аминокислот. При парентеральном применении препарата их смешивать противопоказано.

Аналоги

Аналогами Полимиксина В являются: Вилимиксин, Полимиксина М сульфат, Веллобактин-В, Сабвиксин.

Сроки и условия хранения

• Беречь от детей.
• Хранить при температуре до 25 °C в защищенном от света месте.
• Срок годности – 3 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Полимиксине В

Встречаются немногочисленные отзывы о Полимиксине В практикующих врачей, которые указывают на высокую эффективность препарата при лечении инфекционных заболеваний, вызванных энтеробактериями, бруцеллами, кишечной и синегнойной палочкой. Однако в настоящее время Полимиксин В не производится в стране и отсутствует в аптечной сети. В основном это связано с его токсичностью и высокой степенью вероятности развития тяжелых нежелательных явлений со стороны крови и почек.

Цена на Полимиксин В в аптеках

Цена на Полимиксин В неизвестна в связи с тем, что препарат в настоящий момент отсутствует в аптечной сети.

Polymyxin — Wikipedia

Полимиксин B (R = H — полимиксин B1, R = CH 3 — полимиксин B2)

Полимиксины — это антибиотики . Полимиксины B и E (также известные как колистин ) используются при лечении грамотрицательных бактериальных инфекций. Они работают в основном за счет разрушения мембраны бактериальной клетки . Они являются частью более широкого класса молекул, называемых нерибосомными пептидами .

В природе они производятся грамположительными бактериями, такими как Paenibacillus polymyxa .

Медицинское использование

Полимиксиновые антибиотики относительно нейротоксичны и нефротоксичны , поэтому обычно используются только в крайнем случае, если современные антибиотики неэффективны или противопоказаны.

Типичное применение — при инфекциях, вызванных штаммами Pseudomonas aeruginosa с множественной лекарственной устойчивостью или Enterobacteriaceae, продуцирующими карбапенемазу .

Полимиксины оказывают меньшее влияние на грамположительные организмы, и иногда их комбинируют с другими агентами (например, с триметопримом / полимиксином ) для расширения спектра действия.

Полимиксины B не всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому их вводят перорально только в том случае, если целью является дезинфекция желудочно-кишечного тракта.

Для системного лечения выбирается другой путь введения , например парентеральный (часто внутривенный) или ингаляционный.

Они также используются наружно в виде крема или капель для лечения наружного отита (уха пловцов) и как компонент мази с тройным антибиотиком для лечения и профилактики кожных инфекций.

Механизм действия

После связывания с липополисахаридом (ЛПС) на внешней мембране грамотрицательных бактерий полимиксины разрушают как внешнюю, так и внутреннюю мембраны. Гидрофобный хвост играет важную роль в повреждении мембраны, что предполагает механизм действия, подобный детергенту .

Удаление гидрофобного хвоста полимиксина B дает нонапептид полимиксина, который все еще связывается с LPS, но больше не убивает бактериальные клетки. Однако он по-прежнему заметно увеличивает проницаемость стенки бактериальной клетки для других антибиотиков, указывая на то, что он все еще вызывает некоторую степень дезорганизации мембран.

Грамотрицательные бактерии могут развивать устойчивость к полимиксинам посредством различных модификаций структуры LPS, которые ингибируют связывание полимиксинов с LPS.

Устойчивость к антибиотикам к этому препарату растет, особенно на юге Китая. Недавно ген mcr-1 , придающий устойчивость к антибиотикам, был выделен из бактериальных плазмид у Enterobacteriaceae .

Химия

Цифры обозначают последовательность загрузки аминокислот.

Полимиксины представляют собой группу циклических нерибосомных полипептидов (NRP), которые биосинтезируются бактериями, принадлежащими к роду Bacillus , более конкретно к подроду Paenibacillus . Полимиксины состоят из 10 аминокислотных остатков, шесть из которых представляют собой L-α, γ- диаминомасляную кислоту (L-DAB). Остатки DAB заставляют полимиксины иметь несколько положительно заряженных групп при физиологическом pH. Семь аминокислотных остатков образуют основной циклический компонент, в то время как три других отходят от одного из циклических остатков в виде линейной цепи, оканчивающейся либо 6-метилоктановой кислотой, либо 6-метилгептановой кислотой на N-конце. Во время циклизации остаток 10 связывается с мостиковым остатком 4. Аминокислотные остатки и мономеры DAB обычно имеют L (лево) конфигурацию, однако некоторые штаммы, такие как P. polymyxa PKB1, как было замечено, включают DAB с D (dextro ) конфигурация в положении 3, продуцирующая варианты полимиксина B.

Полимиксин M также известен как «маттацин».

Биосинтез

Полимиксины продуцируются системами нерибосомальной пептид- синтетазы в грамположительных бактериях, таких как Paenibacillus polymyxa .

Как и другие NRP, полимиксины собираются синтетазами с несколькими модулями, каждый из которых содержит набор ферментных доменов, которые последовательно действуют на растущую цепь, добавляя следующий остаток и удлиняя цепь посредством реакций образования пептидной связи и конденсации.

На последних этапах задействован тиоэстеразный домен на С-конце последнего модуля для циклизации молекулы и освобождения цепи от фермента.

Исследовать

Полимиксины используются для нейтрализации или поглощения примесей ЛПС в образцах, например, в иммунологических экспериментах. Сведение к минимуму загрязнения LPS может быть важным, потому что LPS может вызывать сильные реакции со стороны иммунных клеток, искажая экспериментальные результаты.

Увеличивая проницаемость бактериальной мембранной системы, полимиксин также используется в клинической работе для увеличения высвобождения секретируемых токсинов, таких как токсин шига , из Escherichia coli .

Глобальная проблема развития устойчивости к противомикробным препаратам привела к возобновлению интереса к их использованию.

Смотрите также

использованная литература

Группа полимиксинов

Полимиксины
–один из ранних классов природных
антимикробных препаратов (АМП), открытый
в 1947 г. Полимиксины (полимиксин
В, полимиксин М)
являются циклическимим полипептидами,
синтезируемыми спорообразующей палочкой
Bacilluspolymixa.

Характеризуются узким спектром активности
и высокой токсичностью. Полимиксины
достаточно редко (в основном – при
муковисцедозе) применялись с начала
80-х гг. ХХ века из-за выраженной нефро-
и нейротоксичности и проявления более
безопасных антисинегнойных АМП.

Однако
в последнее время рост частоты инфекций, вызванных полирезистентными штаммами
грамотрицательных бактерий (в первую
очередь, P.
aeruginosaиAcinetobacterspp.

)потребовал
пересмотра отношения к полимиксинам и
возвращения данной группы антибиотиков
в широкую клиническую практику.

Механизм
действия.

Полимиксины
обладают уникальным механизмом
бактерицидного действия, основанном
на нарушении структуры наружной клеточной
мембраны грамотрицательных бактерий
за счет вытеснения катионов кальция и
магния из образующих их липосахаридов
(ЛПС), что приводит к дестабилизации и
повышению проницаемости мембраны и
последующей гибели микробной клетки.
Благодаря такому механизму полимиксины,
помимо антибактериального бействия,
обладают способностью нейтрализовать
активность эндотоксина грамотрицательных
бактерий, представляющего собой липидную
часть молекулы ЛПС.

Спектр
активности.
Основное клиническое значение имеет
активность полимиксинов в отношении
ряда грамотрицательных микроорганизмов
(E.
Coli,
Klebsiellaspp.,
Enterobacterspp.,
Salmonellaspp.,
Shigellaspp.,
P.

aeruginosa,
Acinetobacterrspp.),
включая штаммы, резистентные к другим
АМП. К полимиксинам умеренно чувствительны
фузобактерии и бактероиды (кроме B.
fragilis).
Природной устойчивостью обладают все
виды Proteusspp.,
Serratiaspp.

,
грамотрицательные кокки и вся
грамположительная флора.

Фармакокинетика.
Полимиксины
не всасываются в ЖКТ и при местном
применении. Однако при длительном
использовании в виде ушных или глазных
капель частичная абсорбция возможна.

При парентеральном введении полимиксин
В плохо проникает через тканевые барьеры,
не создает высоких концентраций в желчи,
плевральной и синовиальной жидкости,
воспалительных экссудатах. Не проходит
через гематоэнцефалический барьер, но
способен в небольших количествах
проникать через плаценту и в грудное
молоко.

Не метаболизируется, выводится
почками в неизмененном виде. Период
полувыведения – 3 – 4 ч, при почечной
недостаточности может возрастать до 2
– 3 суток. Полимиксин М при приеме внутрь
не всасывается и полностью выводится
ЖКТ.

Нежелательные
реакции:

Почки:
нефротоксическое действие, которое
первоначально может проявляться
повышением уровня креатинина и мочевины
в сыворотке крови и снижением клиренса
креатинина. Возможно развитие острого
некроза, гематурии, протеринурии,
цилиндрурии и олигоурии.

Факторами
риска являются предшествующая почечная
патология, высокие дозы, сопутствующее
применение других нефротоксичных
препаратов. Частота возникнования
нефротоксичности – 10 – 18%.

Необходимо
контролировать клиренс креатинина
каждые 3 дня, а также регулярно проводить
клинический анализ мочи.

Нервная
система:
парестезии, головокружение, генерализованная
или локальная мышечная слабость,
периферические полиневропатии, нарушения
сознания, зрительные и слуховые
расстройства, галлюцинации, судороги,
атаксия.

Возможна
нервно-мышечная блокада с угрозой
развития паралича дыхательных мышц.
Факторами риска являются почечная
недостаточность, миастения, одновременное
или предшествующее применение
миорелаксантов и анестетиков. Меры
помощи: кальция хлорид в/в, антихолинэстеразные
препараты.

• ЖКТ:
  боль в эпигастрии, тошнота, снижение
  аппетита, псевдомембранозный колит
  (редко).
• Местные
  реакции:
  болезненность и повреждение тканей при
  в/м введении, флебит и тромбофлебит –
  при в/в.
• Аллергические
  реакции
  (обусловленные высвобождением гистамина
  и серотонина): макуло-папуллезная сыпь,
  крапивница, зуд, контактный дерматит
  (экзема и эритематозные высыпания) при
  местном применении полимиксинов, в том
  числе в виде глазных капель и мази;
  бронхоспазм, гипотония, коллапс,
  лекарственная лихорадка (редко).
• Показания к
  применению.

Полимиксин
В.
Синегнойная инфекция при ее устойчивости
к цефалоспоринам, карбапенемам,
аминогликозидам, фторхинолонам.

Тяжелые
грамотрицательные инфекции (кроме
протейной), вызванные полирезистентными
нозокоминальными штаммами.

Местно
(в составе комбинированных лекарственных
форм): бактериальные, преимущественно
вызванные P.
aeruginosa,
инфекции глаз, наружный отит без
повреждения барабанной перепонки,
вагинит.

Полимиксин
М.
Местное лечение синегнойной инфекции
при инфицированных ранах, ожогах.

Противопоказания.
Почечная недостаточность, миастения,
ботулизм. Для местного применения –
перфорация барабанной перепонки,
обширные поражения кожи.

Предупреждения.

Беременность.
Полимиксин В проходит через плаценту
и может оказывать токсическое действие
на плод. Следует избегать применения,
за исключением тех случаев, когда нет
более безопасной альтернативы. При
длительном использовании ушных или
глазных капель возожжен риск ототоксичности
для плода.

Кормление
грудью. Данные
о проникновении полимиксина В в грудное
молоко отсутствуют. Следует применяит
с осторожностью.

Педиатрия.
У детей полимиксин В следует применять
с осторожностью, учитывая его токсичность.

Гериатрия.
Необходимо использовать с осторожностью
ввиду повышенного риска нефро- и
нейротоксичности (особенно нарущений
слуха). В связи с изменениями функций
почек у людей пожилого возраста возможно
замедление экскреции полимиксина В,
что может потребовать коррекции режима
дозирования.

Нарушение
функции почек.
В связи с тем, что полимиксин В
экскретируется почками в неизмененном
виде, при почечной недостаточности
необходимо корректировать режим
дозирования. При исходной почечной
патологии отмечается повышенный риск
нефро- и нейротоксичности.

Лекарственные
взаимодействия.
Не следует сочетать полимиксин В с
аминогликозидами и амофтерицином В
ввиду повышения риска нефротоксичности.

Следует избегать одновременного
применения полимиксинов с миорелаксантами
(тубокурарином, сукцинилхолином и др.).
и анестетиками ид-за риска развития
нейромышечной блокады и паралича
дыхательных мышц.

Это относится к
использованию полимиксина в виде
глазных/ушных капель.

Информация
для пациентов.
Внутрь полимиксин М следует принимать,
запивая достаточным количеством воды.

Строго
соблюдать режим назначения в течение
всего курса лечения, не пропускать дозу
ипринимать ее через равные промежутки
времени. В случае пропуска дозы принять
ее как можно скорее; не принимать, если
почти наступило время приема следующей
дозы; не удваивать дозу.

Перед
использованием ушных капель необходимо
согреть флакон, подержав его в руке,
чтобы избежать неприятных ощущений,
связанных с попаданием холодной жидкости
в ухо. После закапывания в одно ухо
следует наколнить голову в противоположную
сторону на несколько минут, а затем
закапать в другое ухо.

Проконсультроваться
с врачом, если улучшение не наступает
в течение нескольких дней, и появляются
новые симптомы.